糖尿病肾病治疗新进展

高苏莉 芝敏

（新疆医科大学新疆医科大学第五附属医院肾病科 新疆 乌鲁木齐 830000）

糖尿病肾病在糖尿病人群中的发生率约为20%～40%，且逐年呈上升趋势。在美国，糖尿病肾病占终末期肾衰竭的首位，约为35%～38%。治疗上除有效控制血糖、血压、血脂、尿蛋白可延缓糖尿病肾病的进展外，目前还有一些关于糖尿病肾病新的研究及进展[2]，现就DKD的治疗进展作一综述。

1.DKD与血糖控制

持续高血糖可导致代谢异常，包括晚期糖基化终产物（AGEs）的沉积、多元醇通路的激活、蛋白激酶（PK）C激活及葡萄糖转运蛋白（GLUT）的表达与转位障碍，是目前已知的DKD的主要发病机制[1]。因此，良好的血糖控制对于预防DKD的发生、发展及心血管并发症至关重要。血糖控制目标：空腹3.9～7.2mmol/L，非空腹≤10.0mmol/L，DKD患者糖化血红蛋白（HbA1c）推荐＜7%。但进展期，有并发症或预期寿命较短，有频发低血糖倾向患者HbA1c可以＞7%，血糖控制目标可适当放宽。此外，DKD患者无论使用何种胰岛素，都需要对剂量进行调整，推荐肾小球滤过率（GFR）在10～50mL/（min·1.73m2）时减少25%的用量，GFR＜10mL/（min·1.73m2）时减少 50% 的用量[2]。

临床应根据GFR值并结合慢性肾脏病分期评估肾脏损害程度，合理选择药物和剂量。口服降糖药物主要有：

1.1 双胍类（BGs）

BGs类药物主要为二甲双胍，因其以原型随尿排出，且二甲双胍有导致乳酸性酸中毒的风险，故既往在慢性肾衰竭患者中不建议使用。而近年来，研究发现，在肾小球滤过率（GFR）≥60mL/（min·1.73m2）（CKD1、2期），可安全使用；GFR在（30～59）mL/（min·1.73m2）之间，二甲双胍需减量使用，且根据肾功调整使用剂量；GFR＜30mL/（min·1.73m2）（CKD4和5期），二甲双胍禁用[3]，但在维持性血液透析患者中是否能使用目前尚缺乏研究。

1.2 磺脲类（SUs）

磺脲类药物均含有磺基和脲基，能够提高机体对胰岛素的敏感性，同时促进胰岛素的分泌，发挥降糖作用。

1.3 格列奈类

格列奈类是一种类似磺脲类的促胰岛素分泌剂，包括瑞格列奈和那格列奈，进餐前15min服用，有效控制餐后高血糖。

1.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-Glucosidase Inhibitors，α-GI）

该类药物主要通过竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶，降低餐后血糖，主要经消化道代谢，CKD3-5期可安全使用。

1.5 噻唑烷二酮类（TZDs）

TZDs为胰岛素增敏剂，对胰岛β细胞有一定保护作用，降糖作用稳定持久，但需定期检测患者心功能状态。此外，研究显示P38丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK），是糖尿病多种致病因素共同信号通路的交汇点，吡格列酮（PIO）可抑制肾小球系膜P38MAPK通路，降低TGF-β1表达，该作用可能与肾脏保护有关[4]。

1.6 胰高血糖素肽-1（GLP-1）受体激活剂

对早期DKD患者，GLP-l受体激动剂除可显著降低血糖、体质量指数（BMI）、收缩压外，还可有效地降低患者uMA、延缓eGRF的下降速度，同时具有良好的安全性。

1.7 二肽酰酶4（DPP4）抑制剂

GLP-1在体内可被DPP4迅速水解失活，故抑制DPP4可以提高GLP-1水平。该药79%由肾脏排出，对肾功能不全者应减少用量。此外，相关研究显示DPP4抑制剂能显著改善早期糖尿病肾病的肾脏损害程度。

1.8 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂

SGLT-2抑制剂为一种新型糖尿病控制药物，特异性抑制SGLT-2蛋白，促进尿葡萄糖排泄，减轻胰岛素抵抗

2.DKD与血压控制

在DKD早期，高血压可导致肾脏灌注压进一步升高，加重蛋白尿及肾脏微血管损伤，积极降压可明显减少DKD患者心、脑、肾事件的发生。其中降压药物的选择有：

2.1 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂

在DKD的早期就有肾脏血流动力改变——肾小球高灌注、高滤过和高球内压状态，而改善肾小球“三高”状态，可以延缓和降低DKD的发生。

2.2 钙通道拮抗剂（CCB）

CCB是治疗DKD合并高血压常用的药物，降压效果良好，且不良反应少。

3.DKD与脂质代谢紊乱

糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者常伴有脂代谢异常，而脂代谢紊乱又能加重糖代谢紊乱并参与DKD的发展，故高血脂除引起动脉硬化外，还能直接损伤肾脏，已成为糖尿病肾病的独立危险因素，此外，降低血脂还可以降低尿蛋白水平，缓解患者的病情。临床上常用的降脂药有他汀类、贝特类。新的美国内科年鉴发布了CKD（包括糖尿病肾脏疾病）血脂管理指南，指出对未行透析治疗及肾移植的18～49岁的DM合并CKD的患者均应该接受他汀药物治疗。近年来的研究也表明，他汀类药物在调脂作用的同时，还对肾脏起一定的保护作用，且该作用不完全依赖其降脂，而与抑制各种炎性因子、生长因子的表达等方面有关。

4.DKD与蛋白尿的控制

蛋白尿的主要发病机制之一是高血糖可使肾小球基底膜（GBM）上带有负电荷的血管壁糖胺聚糖（GAG）丢失，诱导GBM的改变，使其选择性通透功能丧失，从而引起尿蛋白增多。虽然目前对DKD的肾保护治疗包括恢复正常的血糖和血压，但人们一致认为有必要将白蛋白尿降到尽量低的水平。现应用于临床上降低尿蛋白的药物主要有：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ABR），血管紧张素转酶抑制剂（ACEI），PPAR- 激动剂，他汀类药物，免疫抑制剂、维生素D受体激动剂，前列腺E1（PGE1），α硫酸及舒洛地特等，而糖胺聚糖-舒洛地特（伟素）的作用近年来逐渐被人们所重视。研究表明，舒洛地特能够增强ACEI/ARB的降低尿蛋白的效果，同时还能延缓DKD进展为ESRD的过程。

5.DKD与炎症

近年来，越来越多的证据显示炎性反应在DKD中的潜在机制，因此抗炎策略给DKD的治疗可能带来巨大的前景。目前临床使用的一些药物如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮抑制剂、噻唑烷二酮类药物等，可部分通过抑制核因子-KB发挥抗炎作用。

6.DKD与氧化应激

长期高血糖诱导的氧化应激及炎症反应贯穿了DKD发生发展的始终，氧化应激途径可能与其他途径相互作用，其可能激活其他发病途径，也可能直接引起损伤作用，而其他途径也可能经由氧化应激造成肾损伤。故抑制氧化应激可能成为单独或协同预防和治疗DKD的重要方向，而针对氧化应激治疗的相关药物包括：NOX抑制剂，AGEs及其受体系统抑制剂，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂等[5]。

7.其他

DKD患者除药物治疗外还应注意饮食治疗。美国糖尿病协会（ADA）建议：DKD患者早期即应限制蛋白质摄入量为（0.8～1.0g）·（kg·d）-1，有大量蛋白尿或肾功能不全患者蛋白摄入量为0.6·（kg·d）-1并以优质动物蛋白为主，同时注意补充充足热量[6]。但低蛋白饮食饱受争议的不良反应是“蛋白质-能量营养不良”综合征，所以实际临床应用中，患者热量摄入充足，可适量补充（0.1～0.2）g·（kg·d）-1的必须氨基酸、酮酸以防止营养不良的发生。此外，还可以建议患者服用白色肉类如鸡肉、鱼肉等替代食物中的红色肉类，不仅可以达到低蛋白饮食的效果，还可以提高患者低蛋白饮食的依从性[7-8]。

8.小结

糖尿病肾病的早期诊断、早期治疗十分重要。控制血糖、血压、血脂及饮食控制虽可延缓糖尿病肾病的进展，但尚不能完全逆转糖尿病肾病。伴随着糖尿病肾病发病机制的深入研究，各种新的治疗方法不断出现，如：晚期糖基化终产物的抑制和裂解、氨基葡聚糖、抗纤维化药物、抗炎药物、蛋白酶体抑制剂的使用均取得了一定的疗效，但治疗效果仍不理想。所以，仍然需要继续寻找一种预防、延缓甚至逆转糖尿病肾病的治疗方法。

[1]余翠,熊钱颖,王李卓,等.糖尿病肾病的发病机制及治疗进展[J].医学综述,2015,21(21):3944-3947.

[2]韩雅纯,孙林.糖尿病肾病治疗的循证医学新进展[J].中华肾病研究电子杂志,2015,4(5):29-34.

[3]ADA．Standards of Medical Care in Diabetesd 2016．DiabetesCare，2016，39：SI-108．

[4]汪姗，叶山东，吡格列酮对高糖培养大鼠肾小球系膜细胞p38丝裂原活化蛋白激酶和转化生长因子β-1的影响[J].中国临床保健杂志,2014.02.018.

[5]牛春波,李建华.糖尿病肾病发病机制及治疗研究新进展[J].国际检验医学杂志,2014,35(16):2204-2206.

[6]赵洪源.健康教育对糖尿病肾病患者治疗依从性的效果研究[J].糖尿病新世界,2016,(14):142-143.

[7]朱敏.糖尿病肾病患者饮食行为影响因素调查分析[J].齐鲁护理杂志,2015,21(15):76-78.

[8]邹雨,王怡.糖尿病肾病的中西医治疗进展[J].国际泌尿系统杂志,2015,35(1):153-157.