NLRP3炎症小体在心血管疾病中作用的研究进展

王涵桐?

【摘要】心血管疾病患者的死亡和殘疾的发生率很高。许多内源性和外源性破坏因子都会加速心脏病的发作，刺激心血管系统的自然免疫反应，引起多种炎症反应，破坏心血管组织。作为一种广泛存在于体细胞中的多蛋白复合物，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）可以识别并激活细胞内外的各种病原体和有害信号。是目前关于炎性体的最突出的结构和功能，NLRP3炎症小体在心血管疾病中的作用在研究的学者中普遍受到关注。

【关键词】NLRP3炎症小体;心血管疾病;研究进展

2002年，（Martinton）等首次报道炎症器官时，炎症体在自然免疫中的作用开始受到学者们的广泛关注。 Martinton等人在2006年发现并证实了核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白炎症小题可以通过尿酸盐结晶被激活并参与痛风的病理生理过程。之后，NLRP3炎症细胞对无菌炎症产生反应。NLRP3炎性体在高血压、动脉粥样硬化、心肌梗塞、心律不齐等疾病中的作用为心脏病的临床诊断和治疗提供了新的路径。

1 NLRP3炎症小体的活化及效应

NLRP3炎症激活的经典机制包括两个步骤。第一阶段是炎症体激活的初始阶段，主要归因于致病分子模式、DAMP和肿瘤坏死中的细胞因子，例如IL-1β和-α因子。吞噬细胞和其他细胞表面上的Toll样和细胞因子受体会激活κB核因子的信号转导途径，并诱导NLRP3和IL-1β亲蛋白以及IL-18的表达上调。第二阶段是活化组装阶段。在人体的活跃阶段和聚集阶段，各种DAMP都作用于NLRP3蛋白的C末端富含亮氨酸的区域，并与NLRP3蛋白中心（NLRP3蛋白中心）的寡聚区一起形成分子。 NLRP3蛋白N末端的分子平台和柱蛋白结构域通过同位素相互作用与ASC蛋白的柱蛋白结构域结合，并且ASC蛋白C末端的C末端与炎性NLRP3互补，连接到Caspase-1的CARD，进而完成组装。

2 NLRP3炎症小体与心血管疾病

2.1 NLRP3炎症小体与高血压

人体血压调节包括神经调节（中枢和自主神经系统的双边控制）和体液调节（主要是肾素-血管紧张素-醛固酮系统），但NLRP3炎症器官参与其中，主要通过神经肌肉调节高血压，在这方便起着重要作用。Avorio等根据自发性高血压大鼠（SHR）（自发性高血压倾向）和维斯塔京都种大鼠（对照）的可视化，比较了NLRP3炎症成分和调节的血压区域。得出，caspase-1、NLRP3和IL-1β的信使RNA在心脏状态中心（如扁桃体、下丘脑、SH小鼠）的大脑中的表达水平显著增加。

2.2 NLRP3炎症小体与动脉粥样硬化

由动脉粥样硬化引起的血管狭窄会严重影响器官的血液供应和功能，对局部心脏和大脑组织也具有致命性的影响，这些组织会阻塞动脉粥样硬化不稳定斑块的血流，并受到心血管和脑血管疾病等的损害。相关研究已证实，IL-1β与动脉粥样硬化之间的关系是炎症性NLRP3器官激活后驱动分子的作用。Kirii等通过制备载脂蛋白E-/-/IL-1β-/-和载脂蛋白E-/-/IL-1β+/+小鼠模型并予以正常的胆固醇和脂肪饮食，发现相较于载脂蛋白E-/-/IL-1β+/+小鼠，载脂蛋白E-/-/IL-1β-/-小鼠最多可减少30%的主动脉硬化斑块面积。这可能与缺乏相关性有关，该相关性阻碍了脂质沉积部位到单核细胞的迁移。

2.3 NLRP3炎症小体与心肌梗死

冠状动脉持续血流阻塞引起的冠状动脉粥样硬化不稳定和冠状动脉血栓形成是致使急性心肌梗塞的主要原因，缺血性坏死心肌可以释放大量ATP和氧化应激产物，都是NLRP3炎症小体的激活因子。Kawaguchi等人检查了心肌梗塞患者的心脏组织，发现感染区域的主要炎症细胞是巨噬细胞和嗜中性粒细胞，ASC的表达显著增加了。作为炎症器官常见成分的ASC表达的增加表明，天然免疫细胞的炎症体参与了心肌梗死后心肌组织的病理变化过程。

3 结 语

炎症小体NLRP3是一种信号蛋白复合物，广泛存在于心血管组织和细胞中。它可以识别晶体胆固醇、DAMP和破坏人体的细菌，例如ATP和受损细胞产生的自由基，以及侵入机体的病原相关分子模式，例如脂多糖和病毒RNA，介导抗炎性细胞因子IL-1细胞因子和IL-18的产生和细胞死亡。 目前，NLRP3炎症的许多临床研究正在进行中。例如，单克隆抗氧化剂IL-1β的大规模随机双盲安慰剂对照临床试验显示，具有心肌梗塞病史的患者使用抗生素可使主要心血管疾病（心肌梗塞、中风等）的复发率降低15%，这表明它们参与了NLRP3炎症小体信号通路，具有出色的临床应用。最初的研究针对NLRP3炎症信号通路，例如P2X7蛋白（介导K+流出的ATP敏感K+通道），但靶向核因子kappa B蛋白、NLRP3蛋白和caspase-1显示出心血管的安全性良好，但仍缺乏相关的临床研究，可能成为未来研究的重点。

参考文献

[1] 殷均奎，赵庆彦.NLRP3炎症小体在心血管疾病中作用的研究进展[J].医学综述，2020，26（01）：6-11.

[2] 周星，叶丽风，吴艳娇，黄怡，陈扬.Nlrp3炎症小体与心血管疾病的研究进展[J].转化医学电子杂志，2017，4（10）：81-87.