丹蛭冰麝复方中药单体胶囊干预PCI术后再狭窄疗效研究

曾紫微++许滔++周竹花++曾钟德

【摘要】目的 探討丹蛭冰麝复方中药单体胶囊干预冠心病的介入治疗（PCI）术后再狭窄的临床疗效及对血管内皮功能的影响。方法 选择贵阳中医学院第二附属医院及南昌大学附属九江医院2013年1月～2016年1月住院治疗的70例术前冠脉造影结果示冠状动脉狭窄≥50%的PCI手术成功患者，随机分为观察组和对照组（n=35），对照组进行西药常规治疗，观察组在西药常规治疗的基础上，于手术后当天加服丹蛭冰麝复方中药单体胶囊，3次/d，连服6个月，术后6个月复查两组患者的冠状动脉造影。结果 观察组冠心病介入治疗（PCI）术后再狭窄率为5.7%优于对照组介入治疗术后再狭窄率为14.2%，且两组ET-l、NO有极显著差异（P<0.05），IXBZ有显著差异（P<0.05），不良事件发生率两组间无显著差异（P>0.05）。结论 丹蛭冰麝复方中药单体胶囊可以有效防治PCI术后再狭窄的发生，改善血管内皮细胞功能。减少PCI术后心绞痛的复发率，血瘀证症状明显改善，不增加各种不良事件（如死亡，肝肾功能损害，致命性大出血）。

【关键词】丹蛭冰麝复方中药单体；PCI术后再狭窄；内皮细胞功能

【中图分类号】R541.4 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.34.0.04

Dan vermiculite ice musk compound Chinese medicine monomer efficacy study of intervention restenosis after PCI

ZENG Zi-wei1，XU Tao2，ZHOU Zhu-hua1，ZENG Zhong-de3

（1.Jiujiang affiliated hospital of nanchang university，Jiangxi Jiujiang 332001，China；

2.Second affiliated hospital of guiyang institute of cardiovascular internal medicine Xu Tao，director of the physician，Guizhou Guiyang 550003，China；3.Hospital benefits in guizhou，Guizhou Zunyi 563000；China）

【Abstract】Objective To investigate the clinical efficacy of spinal cord injury and the effect of vascular endothelial function on the treatment of coronary heart disease（CHD）after interventional therapy （PCI）.Methods Choose 70 cases of preoperative coronary angiography results in coronary artery stenosis≥50% of PCI patients， successful operation were randomly divided into observation group and control group（n=35），and the control group of conventional western medicine therapy，observation group on the basis of conventional western medicine therapy， on the day after the operation， add Dan vermiculite ice musk compound Chinese medicine monomer capsule， 3 times a day， even served six months， six months after review of two groups of patients with coronary angiography.Results Observation group of restenosis after coronary intervention（PCI）rate of 5.7% is better than that of control group in the treatment of postoperative restenosis rate was 14.2%，and two groups of ET-l、NO significant difference（P<0.05），IXBZ significant differences（P<0.05），the incidence of adverse events between the two groups had NO significant difference（P>0.05）.Conclusion Dan leech dextrose compound traditional Chinese medicine capsule can effectively prevent the occurrence of restenosis after PCI and improve the function of vascular endothelial cells.Reduce the recurrence rate of angina after PCI，blood stasis symptoms improved significantly，do not increase the various adverse events （such as death， liver and kidney function damage， fatal bleeding）.

【Key words】Dan leech debris musk compound traditional Chinese medicine monomer；PCI after restenosis；Endothelial cell function

冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）是严重危害人类健康的常见病，此病会造成动脉腔狭窄，而冠状动脉管腔直径狭窄70～75%以上会严重影响血供使血流受阻，导致心脏缺血，产生心绞痛。成功的冠状动脉介入治療可使患者介入血管管腔狭窄小于20%，TIMI血流Ⅲ级。对急性心肌梗死病例冠脉介入治疗后，PCI术可挽救患者生命，但冠脉介入治疗术后再狭窄（in-stent restenosis，ISR；发生率约20～30%）是目前影响患者预后的主要因素，减少再狭窄率是目前医学界的热点问题。金属裸支架（BMS）植入术后半年再狭窄率约30%较高，药物支架（DES）是目前解决患者再狭窄率高的较可行方法，但其6个月再狭窄率仍接近10%。防治ISR（支架内再狭窄）仍是棘手的临床课题，对此，本文特此研究报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源

全部病例均来源于贵阳中医学院第二附属医院心血管内科及南昌大学附属九江医院心血管内科2013年1月～2016年1月住院治疗的患者，共70例。

1.2 病例选择

1.2.1 入选患者标准

年龄30～79岁，行PCI且冠脉内支架植入术成功的冠心病人（介入血管管腔狭窄小于20%，TIMI血流Ⅲ级），支架数量1～3枚，有心绞痛和（或）心电图ST-T改变缺血依据（新发或一过性ST段压低≥0.1 mv，T波倒置≥0.2 mv。或ST段明显抬高，甚至呈弓背向上抬高），中医属血瘀型（或兼气滞、痰浊等），入选70例。

1.2.2 排除标准

PCI术后ISR或CABG术后血管病变，支架植入超过3枚，及EF<35%病人，未控制的严重高血压（>180/110 mmHg），严重左主干病变，严重瓣膜性心脏病，糖尿病，合并严重肝、肾、造血系统、神经系统等原发性疾病及精神病、恶性肿瘤患者，拒绝签署知情同意书，参加其他临床试验者。

1.3 一般资料

1.4 研究方法

1.4.1 分组方法

选择PCI手术成功病人70例，其中南昌大学附属九江医院心血管内科纳入该研究病人58例，对照组、观察组随机各29例，贵阳中医学院第二附属医院心血管内科纳入该研究病人12例，对照组、观察组随机各6例。两组随机分组无差异各35例。

1.4.2 治疗方法

所有病例术前、术中及术后常规应用阿司匹林、氯吡格雷、肝素、硝酸甘油、调脂等药物。观察组在对照组西药常规治疗的基础上于手术后当天加服丹蛭冰麝复方中药单体胶囊（贵阳中医学院中药学研究所制备，丹参酮、水蛭素、冰片、麝香酮按1：0.25：0.1：0.01比例配制。丹参酮由西安源生生物有限公司提供，麝香酮由湖北武汉市钊亮化工有限公司生产，冰片由江西吉安市林科天然冰片厂提供，水蛭素由陕西省森弗生物技术有限公司提供），2粒/次（0.25 g/粒），3次/d，连续服用6个月。其中丹蛭冰麝复方中药单体胶囊由所有试验病例在试验期间不得合并使用其他中药汤剂和中成药制剂。两院均由专业培训专业人员对实验方案进行严格执行操作，病人依从性良好，未有因依从性差而退出本实验的患者。并及时记录不良反应事件，最后汇总后进行统计学处理，实验过程不会因人为因素存在差异。

1.4.3 观察指标

试验中术前以及术后服药6个月行内皮细胞功能

（ET1/NO）；常规行肝肾功能、血糖、凝血功能等安全性的化验检查，于术后6月复查冠状动脉造影，以支架部血管狭窄≥50%为再狭窄，分别记录病例的再狭窄情况。

1.4.4 冠心病介入治疗

冠心病介入治疗后6个月通过冠状动脉造影判定再狭窄发生率。再狭窄ISR判定标准：以支架邻近5 mm内和/或支架内血管管腔直径再次狭窄50%或以上为再狭窄。

1.4.5 疗效判定标准

心绞痛症状疗效判定标准[1]：（1）显效：胸痛、胸闷等主症消失或达到明显减轻，心电图恢复至正常。（2）有效：胸痛、胸闷等主症减轻或达到相关标准，心电图大致正常。（3）无效：胸痛、胸闷等主症无改善，心电图同治疗前。（4）加重：胸痛、胸闷等主症与心电图ST-T改变较实验前加重。在综合疗效判断时，症状和心电图疗效两者不一致时，以疗效低的结果为准。

1.4.6 血瘀证诊断标准

参照中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会制定的血瘀证诊断标准[3]并结合冠心病患者的发病特点。

血瘀证诊断主要依据：①舌质紫暗或舌体瘀斑、瘀点，舌下络脉曲张。②固定性疼痛，或绞痛，或腹痛拒按。③病理性肿块，包括内脏肿大，新生物，炎性或非炎性包块，组织增生。④血管异常，人体各部位的静脉曲张，毛细血管扩张，血管痉挛，唇及肢端发绀，血管阻塞。⑤血不循经而停滞及出血后引起的瘀血、黑粪、皮下瘀斑等，或血性腹水。⑥月经紊乱，经期腹痛、色黑有血块、少腹急结等。⑦面部、唇、齿跟及眼周紫黑者。

⑧脉涩，或结、代，或无脉。实验室依据：①微循环障碍。②血液流变性异常。③血液凝固性增高或纤溶活性降低。④血液凝固性增高或纤溶活性降低。⑤血流动力学

障碍。⑥病理切片示有瘀血表现等。⑦特异性新技术显示血管阻塞。

其他依据①肌肤甲错（皮肤粗糙、肥厚、鳞屑增多）。②肢体麻木或偏瘫。③精神狂躁。④腭粘膜征阳性（血管曲张、色调紫暗）。

诊断标准：凡符合以下条件者可诊断为血瘀证：①具有主要依据2项以上。②具有主要依据1项，加实验室依据2项或其他依据2项。③具有其他依据2项以上，加实验室依据1项。

另外可由临床血瘀证常有兼证，如气虚血瘀、气滞血瘀、痰阻血瘀或寒凝血瘀等，临床可根据中医理论及其他有关标推进行辨证，作出兼证诊断。

1.4.7 中医辨证标准

参照中国中西医结合学会冠心病中医辨证标准。

1.4.8 PCI及冠状动脉内支架置入术

PCI及冠状动脉内支架置入术采用桡动脉路径常规标准方法（如果出现桡动脉多次穿刺均未成功等情况，必要时改采用股动脉路径）。

1.4.9 两组患者的试用药物

依据随机、平行、对照的原则把均等分（35份）的试用药物给观察组病人服用。两组患者术前、术中及术后均常规应用阿司匹林、氯吡格雷等药物。

1.4.10 统计学方法

统计学方法：采用统计学软件SPSS 19.0对数据进行分析。疗效比较应用等级资料Ridit分析方法进行统计学处理，PCI前后各参数值比较用“方差分析”，采用析因设计资料的方差分析进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，其中P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 复发心绞痛疗效判定标准比较

观察组与对照组患者PCI术后胸痛、胸闷等心绞痛主症均消失，原心电图ST-T改变明显改善或正常。以主症和心电图为依据进行临床观察，如表7、8所示，观察组与对照组在心绞痛再次发作方面有显著性差异（P<0.05），观察组PCI术后心绞痛再次发作比率显著降低。

术后6月两组间临床症状缓解率观察组优于对照组，观察组总有效率优于对照组，观察组显效数明显高于对照组，PCI术后6月结果显示观察组明显优于对照组。（P<0.05）。复方中药单体胶囊联合常规西药组在缓解临床症状方面明显优于常规西药对照组，可显著改善患者生活质量。

2.2 冠脉造影观察

PCI术后6个月内对所有病例进行冠脉造影复查，观察组个别病例PCI治疗血管（例如LAD）原部位无ISR，但另外血管、部位（例如RCA）有新的狭窄产生，再狭窄率为5.7%明显低于对照组再狭窄率的22.8%。组间比较有显著差异（P<0.05）。

2.3 对内皮细胞功能的影响

对照组治疗服药前后比较，ET-1（血管内皮素，ELISA法定量测定人血浆）、TXB2（血栓素B）极显著降低（P<0.05），NO（一氧化氮，血清，镀铜镉振荡还原法）极显著升高（P<0.05），6-Keto-PGFI血浆6一酮一前列环素Fl）升高（P<0.05），治疗组与对照组比较，ET-l、NO有极显著差异（P<0.05），TXB2有显著差异（P<0.05），6-Keto-PGFI无统计学意义。

复方中药单体胶囊具有明显的改善血瘀症状的作用。

2.4 不良事件

两组患者不良事件发生率之间无显著差异（P>0.05），虽发生12例出血病例，均为黑便，无呕血、皮下瘀血，鼻部出血等明显出血现象，经奥美拉唑等处理后上症消失，未停止服用丹蛭冰麝复方中药单体胶囊。对照组发生了3例非致命性心肌梗死，经心内科保守治疗后出院。

2.5 药物毒副作用

两组患者肝、肾功能未见明显异常。

3 讨 论

3.1 冠心病PCI术后再狭窄机制的探讨

冠状动脉支架内再狭窄发生机制是多方面的：冠状动脉内支架植入术所导致的靶血管损伤反应，表现为血管内皮细胞剥脱与破裂为特征的血管损伤；血管再狭窄与弹性回缩；血管重构与内膜过度增生、平滑肌细胞的增生

等有关。

3.2 PCI术后再狭窄中医干预思路与方法分析

祖国医学文献中无“经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄”的记载，但根据其证候分型、临床表现、治则治法、演化转归，当属中医“胸痹心痛”等范畴。祖国医学中关于胸痹的描述很多，《素问·藏气法时论篇》有“自病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩甲间痛，两臂内痛”，是对胸痹疼痛部位的描述，痛的部位可在胸中，胁下，背部，两臂内侧，与现代科学描述疼痛部位吻合；清代王清任则以血府逐瘀汤治疗本病，并阐明其病机为气滞血瘀。PCI术后再狭窄基本病机为血瘀，运用中医药治疗多靶点干预，对PCI术后再狭窄治疗上进行多机理干预。

3.3 丹蛭冰麝复方中药单体胶囊配伍研究与中医理论探讨

冠心病（相当于中医学“胸痹心痛” ）病机为络脉瘀滞、风气内动，而风气内动，脉络拘急是胸痹心痛发作最直接病机和最显见的病征。丹蛭冰麝复方中药单体胶囊正是针对“心之络脉瘀滞”和“内风夹瘀”这一冠脉再狭窄的病机思路而设定的处方，其处方选用丹参酮、水蛭素、龙脑酚、麝香酮，分别是丹参、水蛭、冰片、麝香的有效成份，在对每个单体的研究表明，水蛭素、丹参提取物、龙脑酚、麝香酮等可通过降脂、抑制血小板黏附聚集、抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的DNA合成，降低血管壁PDGF-A、原癌基因C-myc的mRNA表达水平及内皮素水平，从而抑制VSMC增殖来降低术后再狭窄率。

丹参（丹参酮ⅡA）最有代表性，其大量研究表明具有抗动脉粥样硬化，改善冠脉循环，降低心肌梗死面积和在钙超载的过程中抑制缺血/再灌注，减少炎症的作用损伤。它可消除自由基，减少心肌缺血再灌注后白细胞浸润，减少炎症介质的释放，发挥细胞保护作用，减少心肌损伤。丹参酮也有一个S的细胞增殖周期停滞在G1期细胞增殖阶段的比例较低，从而抑制细胞增殖，且还具有很强的抗血小板聚集和粘附[4]。丹参酮ⅡA能抑制瘢痕的扩散，可在体外心肌肥厚显著延迟；减少胶原沉积和降低原癌基因的表达，抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移，这将延迟支架内膜同时降低再狭窄率，也有抗血小板聚集预防支架内形成血栓，减少血液凝块发病率，明显改善临床症状。麝香酮是麝香主要有效成分，具有強心、抗心肌缺血、抑制血小板聚集、抗炎等作用。水蛭素（水蛭，比伐芦定）对内皮细胞单层通透性增高有抑制作用，对凝血酶所致的内皮细胞损伤有明显阻断作用，可对凝血酶诱导的血管平滑肌细胞的增殖等过程进行有效抑制。水蛭素能改善血液流变性，降低胆固醇、 甘油三酯、 低密度脂蛋白胆固醇。国外对水蛭素及伊洛前列素（抗血栓药物）左旋聚乳酸被覆支架预防再狭窄疗效进行了研究，结果表明该支架能有效减少再狭窄发生率。冰片（龙脑酚）则具有抑制白介素、肿瘤坏死因子、细胞黏附分子等炎症因子和抗血栓作用。

单体胶囊创造性地把中药有效单体按中医组方的原则进行配方，干预PCI术后再狭窄，摒弃过去因中药的产地、批次、加工、煎煮时间等因素干扰所导致的临床疗效不稳定因素，获得较高临床疗效。

本研究从冠脉造影、血管内皮细胞功能等多方面对PCI术后患者进行系统的临床观察，结果表明：观察组不仅能减少PCI术后再狭窄率，还能有效改善血管内皮功能，后6个月心绞痛症状复发率显著降低，且安全可靠、无明显不良反应，统计学表明此疗效优于西药对照组，两组间不良事件（死亡，非致命性心肌梗死，致命性大出血以及鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑）无统计学差异。本胶囊药方成分长期临床应用，无毒副作用。参考先前科研成果，选取有效单体成分，既有临床实践也有实验室科研结论支持，并符合中医理论组方原则，具有安全性、有效性、可靠性，值得临床推广应用。

参考文献

[1] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[S].北京：中国医药科技出版社，2002：72.

[2] 陈可冀.活血化瘀可预防冠脉介入后狭窄[N].中国融资评论，2000，08：25（1）.

[3] 中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会.血瘀证诊断标准[J].中西医结合杂志，1987，7（3）：129.

[4] 钱文慧，陆 茵，陈 磊.等.血小板活化介导的肿瘤转移及丹参治疗的前景展望[J].中草药， 2010 ， 41（2） ：311-314.

本文编辑：李 豆