甲状腺乳头状癌肿瘤微环境研究进展

张芸 孙建伟 何芳

【中图分类号】

R493 【文献标识码】

B【文章编号】2095-6851（2020）04-239-01

1前言

甲状腺癌作为内分泌系统中最高发的恶性肿瘤，近年来发病率快速上升[1]。甲状腺乳头状癌作为甲状腺癌中最常见的病理类型，经手术切除、核素放疗和激素治疗等临床治疗后，大部分预后较好。少数肿瘤直径大于2cm的患者易出现复发和转移的情况[2]。除此之外，恶化的甲状腺乳头状癌也可能会继续发展成为恶性程度较高的甲状腺低分化癌或未分化癌等[3]。随着分子生物技术的发展和对甲状腺乳头状癌的深入研究，基因突变可能是导致疾病发生和发展的重要原因。目前，甲状腺乳头状癌中多种基因的突变已被发现，如BRAF基因[4]、ZNF703基因[5]、DPT[6]基因和S100A[7]基因等。近年来，肿瘤微环境的研究逐渐成为癌症领域的热点，因此，本文将结合整联蛋白β4亚基（Integrin β4， ITGB4）和层粘连蛋白5（Laminin 5）两种蛋白对甲状腺乳头状癌的肿瘤微环境进行综述。

2腫瘤微环境

肿瘤微环境一般由三部分构成：（1）基质成分：包括细胞外基质和基质细胞;（2）细胞成分：包括肿瘤细胞、内皮细胞及免疫细胞等;（3）可溶性因子：包括细胞因子及免疫调节分子等[8]。其中，在可溶性因子或细胞成分等各种异常条件的诱导下，内皮细胞失去其本身特性而变成间质细胞的过程叫做内皮细胞的间充质转化过程[9];这个过程中，内皮细胞发生了以下变化：细胞极性消失、细胞与细胞之间或者细胞与基底膜之间的连接出现障碍、细胞骨架的重组过程失调，于是赋予细胞肿瘤细胞易转移、侵袭性强等特性，诱发了癌症的发生发展[10]。内皮细胞锚定于细胞外基质主要通过锚定细胞外基质中的基底膜结构实现。基底膜是细胞外基质中一种高度特化的疏松层结构，该膜结构将内皮细胞与细胞外基质分离，又将两者通过特殊结构连接[11-12]。不同组织中的基底膜结构具有高度的分化特异性，所以不同癌症的发生发展可能与基底膜结构相关[13-14]。

3整联蛋白β4亚基（Integrin β4， ITGB4）、层粘连蛋白5（Laminin 5）

有研究提出，基底膜结构中整联蛋白α6β4和层粘连蛋白5的异常可能是导致癌症发生，比如胃癌、肝癌、结肠癌和宫颈癌等[15-19]。整联蛋白是一种多数表达于上皮细胞的跨膜蛋白受体，由α和β亚基组成，通过和基底膜中的层纤连蛋白、胶原蛋白的连接，在细胞与细胞基底膜的黏附和信号传导中发挥作用。整联蛋白β4亚基（Integrin β4， ITGB4）和整联蛋白α6亚基（Integrinα6 ， ITGA6）组成的整联蛋白作为细胞基质中层粘连蛋白5（Laminin 5）（层粘连蛋白5由层粘连蛋白α3、β3和γ2三种亚基组成，分别由基因LAMA3、LAMB3、LAMC2编码）的受体，在上皮细胞的锚定和迁徙过程发挥重要的作用[20-21]。目前，前期相关研究已经证实，ITGB4基因在甲状腺乳头状癌细胞株和病人组织中存在显著性高表达，且具有促进癌细胞增殖、侵袭和转移的功能;同时，甲状腺乳头状癌细胞株TPC-1、K1以及BCPAP转录组测序结果显示，LAMA3基因在甲状腺乳头状癌中也有显著性高表达，因此，两者的差异性表答存在正向相关的关系是否提示两者在致病通路中存在功能上的关联有待深入研究。

随着对癌症发病机制的深入研究、测序技术的发展，miRNA在相关疾病中的差异性表达、在疾病调控网络中发挥的作用被逐渐重视。有学者在研究中提到，甲状腺乳头状癌中筛选出大量的差异表达基因，如hsa-miR-21-3p、hsa-miR-21-5p、hsa-miR-146b-3p等[22]。其中，miR-7、miR-150p、miR-451a、let-7 miRNA等在甲状腺乳头状癌中的差异性表达以及调控机制已经被阐明[23-26]。依据miRNA有关数据库Targetscan提示，本研究中ITGB4基因可能被miR-372-3p所靶向调控，所以两者之间是否存在调控关系、以及它们之间的关系在甲状腺乳头状癌中发挥的作用将被深入研究。

本文受国家自然科学基金（81360398，81660466）、云南省中青年学术和技术带头人后备人才（2018HB050）、云南省高层次卫生技术人才后备人才（H-201642）资助。

作者简介：张芸，女，硕士，主要从事甲状腺癌基因筛选的相关研究，E-mail：1506295233@qq.com。

通信作者及指导教师：贺军栋，男，博士，副教授，硕士生导师;主要从事甲状腺癌基因信号通路的相关研究， E-mail：hejd1227@163.com。

4总结

综上所述，miR-372-3p在甲状腺乳头状癌中可能出现表达差异，并且靶向抑制ITGB4的表达、同时，LAMA3可以与ITGB4相互作用从而从肿瘤微环境层面调控甲状腺乳头状癌的发生和恶化。因此，假设对甲状腺乳头状癌中的miR-372-3p/ITGB4/LAMA3信号通路进行深入的研究，对进一步探究甲状腺乳头状癌的致病机制和临床治疗具有重要意义。

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