颈动脉粥样硬化与缺血性卒中的相关性研究

郭森

【摘要】颈动脉粥样硬化可导致缺血性卒中的发生，易损斑块是缺血性卒中的重要危险因素。易损斑块主要的特点有活跃的炎性反应、大的脂质核和薄的纤维帽、内膜剥蚀以及表面血小板聚集、斑块出现裂隙、斑块内出血、斑块肩部及基底部有较多新生微血管等。颈动脉斑块的形成与年龄、收缩压及吸烟关系密切，这三者是颈动脉斑块形成的独立危险因素。并未发现与性别、舒张压、单核细胞计数、超敏 C 反应蛋白、血糖、血脂、肌酐、β2微球蛋白有直接联系。易损斑块引起缺血性卒中可能机制是易损斑块所致管腔狭窄、斑块易损性、易损斑块局部血流动力学改变及斑块内新生血管与动脉粥样硬化易损斑块的形成和发展。早期识别易损斑块，对于缺血性卒中的预防及高危人群的风险评估有着重要的现实意义。

【关键词】颈动脉粥样硬化；易损斑块 ；缺血性卒中

【中图分类号】R544.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2017）07--01

颈动脉粥样硬化斑块是缺血性卒中（ischemicstroke，IS）的重要病因。尸体解剖研究证实，在颈动脉粥样硬化的基础上，易损斑块不可预测地突然破损、血小板激活、血栓形成是 IS 重要的发病机制。因此，易损斑块与卒中的发生率具有密切关系。我们将近年来对颈动脉易损斑块与 IS 关系的研究综述如下：

1.易损性斑块的病理特点

易损性斑块是一种炎症反应，是指动脉内膜的脂质、碳水化合物和血液成分的灶状沉积，平滑肌细胞增生及胶原纤维增多，伴有坏死及钙化等多种病理变化过程，是一种累及全身动脉的疾病。易损斑块，即不稳定斑块，是指易发生破裂，产生血栓并快速进展为致病的动脉粥样硬化斑块。易损斑块主要的特点有[1]： 活跃的炎性反应； 大的脂质核和薄的纤维帽；内膜剥蚀以及表面血小板聚集；斑块出现裂隙；斑块内出血；斑块肩部及基底部有较多新生微血管等。

2.易损性斑块的血清学检查指标

参与内皮细胞损伤导致动脉粥样硬化形成过程的某些血液蛋白质成分，如超敏C-反应蛋白（ high-sensitivity C-reactive protein， hs-CRP） 、低密度脂蛋白（ low density lipoprotein，LDL） 、基质金属蛋白酶（ matrix metalloproteinases，MMP） 等的异常变化可能提示血管的病理学变化，在临床上常常试图被用作预测斑块稳定性的标志。

hs-CRP 是全身性炎症反应的敏感标志物，一种急性时相反应性物质，是由肝脏在白细胞介素-1（ interleukin 1， IL-1） 、白细胞介素-6（ interleukin 6， IL-6） 的刺激下产生的。有研究证明其在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用，并与心、脑、外周动脉粥样硬化的严重程度相一致。hs-CRP 的升高对于动脉粥样硬化的预测有很大价值。

LDL是重要的内皮损伤因素，可被巨噬细胞摄取形成泡沫细胞，而且氧化修饰后的LDL 即oxLDL 除可损伤内皮细胞和平滑肌细胞外，还能上调巨噬细胞集落刺激因子和单核细胞趋化蛋白-1 基因的表达，从而使炎症反应放大，诱导斑块不稳定性。Nishi 等的研究表明，富含巨噬细胞的斑块稳定性明显下降， oxLDL 水平明顯高于不富含巨噬细胞斑块[2]。

MMP 升高与纤维帽变薄密切相关，MMP 几乎可降解所有胶原纤维成分，病理学检查证实在斑块肩部和纤维帽等易破裂处MMP过度表达，高MMP-9 血清水平对预测易损性斑块的敏感性和特异性较高。

3.易损性斑块的超声诊断特点

B型超声能够初步判断颈动脉斑块的性质，根据超声回声把斑块分为[3]（1）稳定斑块：强回声斑块，表面光滑的等回声斑块及以强回声为主的混合回声斑块。（2）易损斑块：低回声斑块，表面粗糙的等低回声斑块，不均质回声型斑块、溃疡斑块。基于大量病理研究[4]，斑块内新生血管密度与斑块的稳定性密切相关。破裂型斑块中新生血管密度最高，为稳定性斑块的4倍；易损斑块中新生血管密度也明显增加，为稳定性斑块的2倍[5]。但常规的超声缺乏对斑块成分的进一步认识，尤其是缺乏对斑块病变发展程度的动态认识。三维超声中的管壁结构显像技术能为临床提供颈动脉斑块更为详细的信息 ，进而对颈动脉斑块进行分类和分级。有学者通过超声造影定量颈动脉斑块中的造影剂，来判定斑块内的新生血管，间接对斑块的易损性作出判断。超声造影三维成像可以更全面的反映颈动脉软斑内新生血管的空间分布特点，为进一步研究颈动脉易损斑块立体解剖结构及整体微血管灌注情况提供一种新的方法[6]。

4.易损性斑块

颈动脉粥样硬化斑块引起 IS 的机制有以下4 种[7]：①动脉粥样硬化斑块不断增大，直接阻塞血管，引起前循环供血区的梗死。②斑块不稳定、破裂，破裂的斑块栓塞远端的血管，引起动脉-动脉性脑梗死。③破裂或未破裂的斑块表面粗糙，血小板和凝血因子被激活，形成血栓性脑梗死。④因颈动脉狭窄使颈动脉远端的灌注压下降，导致分水岭区供血不足，形成边缘带梗死或低灌注性梗死。颈动脉易损斑块较稳定性斑块更易发生 IS。

颈动脉易损斑块引起 IS的 可能机制是：

4.1 易损性斑块所致管腔狭窄：Schminke 等[8]采用超声技术对32例患者的38个颈动脉斑块连续观察 18个月，发现呈显著低回声、表面不规则或有溃疡的斑块增长>20%，提示易损斑块具有不稳定性。目前认为，颈动脉狭窄率<50%时，不会引起明显的血流动力学障碍；当颈动脉狭窄>70%时，在合并全身血压下降等因素时，才会发生低灌注损伤—分水岭脑梗死。

4.2 斑块的易损性：

4.2.1 纤维帽和脂质核心是影响斑块稳定性的两个重要因素。有研究显示[9]，随着脂核的增大，覆盖脂核的纤维帽越薄，斑块越容易破裂。Saba L 等研究证实了破损纤维帽和同侧症状存在相关性，提示破损纤维帽可以作为潜在脑血管病的预测因子。而Takaya 等的研究进一步指出，对于颈动脉50-70% 狭窄的患者，有薄或破损的纤维帽、斑块内出血、坏死脂质核心的比例和血管壁的厚度与后续脑血管事件的发生密切相关。Homburg PJ 等发现颈动脉溃疡斑块与斑块体积、狭窄程度和富于脂质的坏死核心成分显著相关，即使在轻度狭窄的患者，相反钙化与溃疡斑块没有相关性。

4.2.2 斑块易损性的另一重要方面为斑块的易侵蚀性。大约25% ～30%的血栓形成处没有斑块破裂，但可见到内皮被侵蚀的现象。Virmani[10]通过尸检发现，侵蚀斑块表面的内皮缺失或缺少。内皮细胞具有扩血管、抗凝血、抗白细胞与血小板黏附、抗炎及抗平滑肌细胞增殖等作用。内皮缺失或功能不良时，其抗血栓功能减弱，从而促进血栓的形成[11]。有研究证明，炎性反应是动脉粥样斑块破裂的关键因素。在动脉粥样硬化形成的早期，白细胞粘附于血管内皮细胞，并迁入内皮下摄取脂质转化为泡沫细胞。中性粒细胞在炎性反应部位的聚集是一个复杂的病理生理学过程，包括边集、滚动、粘附和移行等阶段，而且每个阶段均有相关炎性介质的参与。C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素 6（IL-6）就是其中两个重要的炎性因子。他们能促进斑块内巨噬细胞对内源性低密度脂蛋白的摄取，诱导泡沫细胞的产生，可导致其他一系列细胞因子的合成和释放，而且相互促进释放，在炎性反应中起协同作用，从而引起中性粒細胞、嗜碱性粒细胞等炎性细胞的聚集，诱导内皮细胞和中性粒细胞表达细胞间黏附分子等多种炎性反应。其中炎性因子如白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、细胞间黏附分子、CRP 等均参与了动脉粥样硬化的发生、发展，导致内皮缺失或缺少的发生。

4.3 易损斑块局部血流动力学改变：颈动脉因其解剖特点，在动脉迂曲或扩张处，血流易形成湍流。一方面湍流可对斑块产生反复的冲击、压迫，导致血管内膜的破坏，促进斑块形成和造成不稳定。斑块形成到一定程度后，引起的血流动力学障碍，又会进一步刺激斑块的生长。

4.4 新生血管与斑块的易损性：Moreno等研究发现在人的主动脉斑块中，新生血管的密度随着斑块中炎症反应、斑块内出血以及薄纤维帽粥样硬化斑块的增加而增加，认为新生血管与薄纤维帽粥样硬化斑块的形成与破裂关系密切。Kolodgie等发现在猝死患者冠脉的破裂斑块脂质核中存在斑块内出血，认为出血为新生血管破裂所至。斑块内出血后导致红细胞增加，红细胞膜富含胆固醇，斑块内出血后红细胞释放脂质，可使斑块内脂质增多。红细胞的脂质氧化物和铁催化的反应产物是强力的炎性细胞化学趋化物，可导致巨噬细胞聚集，诱发炎症反应。同时，动脉粥样硬化患者的红细胞膜对氧化反应较正常人更为敏感，这可能与红细胞分解后经氧化修饰等反应产生的HbLDL、血红素、氧化磷脂、游离铁等物质有关，以上因素促进脂质的沉积和薄纤维帽粥样硬化斑块的形成和破裂。

综上所述，颈动脉粥样硬化可导致IS的发生，易损斑块是 IS的重要危险因素。早期识别易损斑块，对于 IS 的预防及高危人群的风险评估有着重要的现实意义。他汀类及抗血小板聚集药物作为公认的 IS 二级预防药物[15]，在一定程度上也起到稳定斑块的作用。多项大型临床研究均证实，他汀类药物可稳定斑块，显著降低患者心脑血管事件的发生率和病死率。抗血小板聚集药物，还可以抑制动脉粥样硬化病变的进展，预防动脉粥样硬化斑块的破裂。但如何降低不稳定性斑块的形成、如何稳定易损斑块，仍是基础和临床研究的重要任务，尚需进一步深入的研究。

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