氢在治疗心肌缺血再灌注中的作用机制

刘宣辰等

【摘要】分子氢作为一种抗氧化剂，在过去的几年里被报道可以预防和改善很多疾病。心肌缺血再灌注损伤是，临床上常见，但没有确切治疗方法的疾病。有关于氢对心肌缺血再灌注损伤的报道越来越多。本文主要从抗炎效应的角度对氢在治疗心肌缺血再灌注中的作用机制作一综述。

【关键词】心肌缺血再灌注损伤；炎症因子；氢

1前言

MIRI是心脏缺血后恢复了血流灌注，结果导致急性心功不全，小血管被损害，以及威胁到生命的心律失常，其相关机制很复杂，这一现象被称作心肌缺血再灌注损伤。截止到目前为止，治疗MIRI依然是临床上一个相当棘手的问题，冠心病治疗技术也因为这个并发症而一直难以有所进步。

H2以其分子量小、具有还原性而著称。以前广大学者都认为H2是生理惰性气体，机体无法吸收，因而无法进入体液发挥应有的生理作用。07年，日本的有关学者报道，H2有着清除活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和羟自由基（hydroxyl flee radical，·OH）的抗氧化作用，可以有效保护细胞免于来自细胞毒性自由基的损伤。H2至此进入广大学者视野，近些年来相关研究也逐渐增多起来。本文将从抗炎效应的角度对氢在治疗心肌缺血再灌注中的作用机制作一综述。

2抗炎效应

缺血再灌注诱导的炎症反应是MIRI的重要环节。近些年，随着一些动物实验的开展，研究人员发现H2可以减少炎症反应中出现的一些关键因子，比如INP-α、IL-6、IUAM-1、HMGB1、MUP1等等。这些炎性因子在炎症性疾病的患病机理中扮演着重要的角色。上述炎性细胞因子对于细胞的生存与否起到关键作用，这些是导致MIRI的重要机制之一。然而，经过研究证实，H2可以有效降低这些炎性细胞因子，保护细胞。由于人的心脏具有较低的再生能力，心肌细胞释放的炎症因子在心脏修复中起着重要的作用。

2.1TNF-α和IL-1β

炎症细胞因子在MIRI对心脏损害的过程中起到了很大作用，但是人们普遍认为最关键的只有两种细胞因子——TNF-α和IL-1β。肿瘤坏死因子α在组织器官受损或者再灌注损伤的早期大量释放，其作用是刺激其他炎症介质的表达和释放。肿瘤坏死因子α与相对应的受体相结合，可以导致炎症反应加剧，甚至细胞凋亡。TNF-α可以激活免疫细胞以自分泌或者旁分泌的形式分泌炎症介质，引起炎症级联反应。在MIRI的过程中，肿瘤坏死因子α可以促进可逆性的损伤和不可逆性的损伤。前者包括血管内皮细胞功能障碍，后者包括心梗等。可以说，抑制TNF-α可大大减小MIRI的损害。

IL-1β大量释放之后，可以通过诱导黏附分子的表达，导致过度炎症发生；也可以刺激ECs使许多活性物质形成，致使缺血情况更加严重。IL-6是参与炎症反应和心肌反应的多效性细胞因子，已被证明能降低心肌收缩力，缺血再灌注过程中与心律失常有关。

研究发现MIRI的发病机制，内源性炎症反应和释放的破坏性氧自由基和氧化剂的这种效应是诱导心肌损伤的一个因素。此外，这种炎症反应的关键是NE。它已被证明，在急性心肌梗死的演变过程中，NE被聚集到缺血心肌，并成为激活作用于缺血再灌注损伤。由于NE来源丰富的有毒氧化剂和蛋白水解酶，在再灌注过程中反应最为强烈，因此，NE的激活是MIRI的重要机制之一，这是一种广泛存在的观点。在IRI过程中，激活的NE可以粘附于ECs，导致无复流现象。此外心肌缺血，NE浸润可释放氧自由基、蛋白酶、促炎细胞因子和其他炎症介质，造成心肌损伤。

近些年来动物实验相关研究表明：富氢水（富含氢气的水溶液）可以降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和6，保护MIRI损伤。

2.2 HMGB1

高迁移率蛋白1（HMGB1）是一种重要的内源性损伤相关分子。高迁移率组蛋白1（HMGB1）是一种用于保护染色体不被分解的物质，它主要位于细胞核内部。如果该蛋白被释放到细胞外，那么它会作为关键因子激活炎症级联反应。高迁移率组蛋白1也叫促炎性因子介体，在MIRI早期担任调解员的工作。在早期的缺血再灌注中，高迁移率组蛋白1可以和特异性受体结合激活炎症损伤信号通路。细胞裂解坏死时，HMGB1被释放到细胞外边，使巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞释放炎症因子；这些释放出来的因子同样也可以促进高迁移率组蛋白1的分泌，如此就形成了正反馈效应。在炎性反应的晚期，对炎性反应的保护产生了一定程度的影响。HMGB1在广大研究人员的眼中包含的意义比早期炎症因子，如肿瘤坏死因子等，意义更加重大。

有生物研究指出，缺血再灌注诱导的HMGB1表达及释放增加与自由基产生有关，但缺少在体内证据。经动物实验研究表明，分子氢制剂抑制MIRI損伤的机制和抑制高迁移率组蛋白的作用关系密切。另外，HMGB-1 RNA、蛋白表达水平显著增高还具有一定的抑制细胞凋亡的作用。HMGB1在诱导MIRI炎症反应的过程中联同肿瘤坏死因子α，激活JNK信号通路，促进了I/R中的细胞凋亡坏死。有文献报道，针灸疗法可以减小大鼠高迁移率组蛋白1的表达，对MIRI起到保护作用。

2.3 ICAM-1

细胞间黏附分子-1（ICAM-1）是黏附分子中免疫球蛋白超家族中的一员，是介导黏附反应重要的分子之一，主要存在于血管ECs[4]。ICAM-1在促进炎症部位的黏连性中起重要作用。一些和炎症反应相关的因子，比如白细胞介素和肿瘤坏死因子存在时，ICAM-1能够大量释放，显示炎性因子激活血管ECs使处在活性状态下，因此ICAM-1的表达增加是刺激ECs炎性反应的很重要的一个标识。

ICAM-1是一个最重要的粘附分子，参与WBC循环进入心肌，随后也加重MIRI。该物质可以介导白细胞在MIRI损伤的部位释放自由基等物质，进一步加重损伤。有研究表明，分子氢制剂可以通过减少ICAM-1的表达和中性粒细胞NE的浸润。这些都证明氢可以消炎。

2.4 MCP-1

MCP-1属于C-C亚族（β亚族）成员。MCP-1具有对单核细胞（Mon）趋化的性质，刺激Mon和mφ活化，使其胞浆内钙离子含量增高，增加IL-1、IL-6的产生。此外，MCP-1可诱导ECs和Mon分泌ICAM等分子、促进白介素（IL-1、IL-6）的释放。心肌缺血再灌注时MCP-1表达增加，趋化和激活一些免疫细胞，一系列的炎症反应就会被引发，从而增加心肌的受损程度。

某文献报道，分子氢制剂可以降低MIRI对大鼠心脏的损伤，有效减小心梗的发生，减小炎症反应对心肌组织的巨大伤害。但是，还有问题尚未解决，比如：心梗时的炎症反应是参与了I/R过程，还是心梗本身的反应。

（通讯作者：周玉娟）