长消除半衰期药物的生物等效性研究探析

彭水芳 程朝辉 宇闰莲

【摘要】本次研究主要分析长消除半衰期药物的生物等效性，并结合国内外报道对其等效性计算进行分析，为患者安全用药莫定良好基础。

【关键词】长消除半衰期药物;生物等效性;研究探析

生物等效性分析作为评价药物制剂质量的关键环节，在仿制药申请上市批准、新药开发、生产工艺及剂型变更中都占据重要地位，由此可见，此类生物分析在临床医学及市场开发中具有重要的现实意义。本次研究以长消除半衰期药物作对象，并应用生物等效性展开分析，具体研究结果如下所示。

1 长消除半衰期药物的生物等效性

现今，相关研究指出，生物等效性中是通过应用双交叉设计来保证药物清洗期，防止残留药物效应与制剂间造成干扰。其中，各国指导原则中规定给药清洗期也会存在差异性，如中国清洗期一般需高于待测物7倍半衰期，而欧盟规定中表明只需高于5倍即可[1]。此外，部分药物或其活性代谢物半衰期时间较长，需结合其药物特点来进行清洗期的调整。临床常见长消除半衰期药物中，多是以抗癌类及单克隆体药物为主，此外，部分以缓释制剂或控释制剂类药物的半衰期也相对其他药物长，均具有超过40天药物半衰期的临床特点。因此，此类药物用于生物等效性试验过程中，需将清洗期时间定为半衰期7倍左右。而在实际临床试验过程中，还需考虑试验时间、经费、人力、物力等因素，保证试验试验流程的有序展开。与此同时，临床表明，受试者在参与生物等效性试验过程中，实际上无需长期在院等待清洗，只需再次给药入院即可，而期间长消除半衰期药物清洗间隔时间通常高达几个月甚者一年，期间受试者饮食、活动、身体指标、药物服用情况等因素会对试验结果出现误差，加上清洗期过长，不仅会提高受试者脱落情况发生率，致使部分数据丢失。与此同时，临床也表明，临床想最大程度上控制受试者上述数据影响因素，具体实践起来的可能性较低，除去需消耗过多的人力、物力及试验经费以外，如抗癌类等特殊药物试验时，受试者都是选择病人为主，过长的清洗期会影响患者正常用药，违背了伦理学要求。

笔者以左甲状腺素作案例，此类药物血浆半衰期在144～148h间，故针对此类药物的生物等效性试验设计时主张应用交叉设计来作产品风险控制方案，并满足以下几点要求，便于仿制药物暴露最大程度与上市药物暴露相吻：①清洗期不低于35d。②受试者人数不得低于24名，且身体健康。③血药浓度采集时间不得低于48h，为获取生物利用度数据奠定基础。

2 国内外报道研究中生物等效性研究设计方法

针对长消除半衰期药物生物等效性研究的问题，结合国内外相关报道，笔者总结出以下几点方法，包括平行组设计、曲线下面积法、直接曲线比较法等，具体流程如下所示：

2.1 平行組设计

应用平行组设计试验法用于研究生物等效性时，临床特点在于无需清洗期及需要更多的受试者。与此同时，也有大量研究指出，平行试验法及交叉设计两者方法间均会存在一定的利弊关系。前者设计中，试验条件若能满足生物等效性的一般要求，如样本含量、受试者例数、药物特性及病例数计算满足统计学分析等要求，就能在分析药物生物等效性时，只需检验两组间的双单侧t值或应用置信区间法来试验，之后若设定的无效假设是表明两药等效结果不一致时，且受试药不在参比药物范围内时并存在一定距离时，若p<0.05，表明受试药还在参比药物规定的范围内，药效范围控制在最高值及最低值间，即可判定两药效果一致[2]。而后者设计较前者在实际试验中更容易完成，大部分药物的生物等效性试验样本量大致需18～24例就可展开试验，其劣势较前者而言，区别在于药物中存在的较长消除半衰期会延长其交叉设计中清洗阶段所消耗时间，会间接性提高了试验质量控制难度及增加个体失访率，加上在个体中频繁收集检验血样的工作本就不易进行，对试验有序展开流程会造成一定程度的不利影响。由此看出，长消除半衰期药物研究其生物等效性时，需结合其药物特点及试验条件来制定针对性方案，以此保证试验流程的合理展开。

2.2 部分药时曲线下面积法

有报道指出生物等效性是以C_max、T_max、AUC_0→∞作试验评价的主要参数，但现今也开始逐渐针对此类参数进行改进，也有报道表明应当针对药物生物等效性参数值展开研究，通过选择合理时间点来进行药时曲线下面积测定，以此设定出药效达峰数据来确定统一参数，便于确定药物吸收特点，以此反应其吸收速率[3]。如某些长半衰期的药物AUC_0-72h已经达到AUC_0→∞的80%，此时可采用截取的AUC即AUC_0-72h评价生物等效性。此外，此类方法只需测定药效第一个峰出现的面积范围，对用于类似胆汁循环、唾液循环类的再循环药物试验分析具有较好的临床价值，且试验操作简单，能有效缩减试验费用，与此同时，临床研究报道指出，在评价药物生物等效性时还应用药时曲线前段的3个参数值作试验研究方向，具体为：①部分AUC（AUCp）;②两处方中，其低高浓度间占据比例值与线性外推间获取的截距值（I_L/H）;③处方间1gC于时间t线性外推间获取的截距比例结果（M_log）。最终试验结果显示，Cmax结果均较AUCp、M_log、I_L/H统计把握程度、动力学敏感度（KS）及标准误（Sx）等参数值低，可在试验用药时曲线前段直接评定出生物等效性。

2.3 直接曲线比较法

有研究指出，生物等效性试验开展的最终目的，就是保证受试药物和参比药物间的浓度一时间曲线形状能具有较高相似度。而历年常用计算方法中，都是通过单纯计算AUC来展开试验，却对AUC值形成原因中可能是由无数条形状不同的药时曲线组成的事实现象保持忽视心理，如：Cmax以单点测定形式进行计算，在输入函数时过于迟钝，以至于试验药时曲线一直处于平缓状态或持续呈现多峰现象，间接性提高了其峰值判断的复杂程度，加上试验过程中会受吸收程度因素影响，故此类方法临床应用仍然有待优化[4]。因此，从此类方法开展初衷角度来看，生物等效性参数试验研究开展的本质就是重复考察吸收程度。之后，研究者基于此类认知基础上提出通过应用Rescigno指数、f1、Chinchilli度量等数值作参数值，后应用直接曲线比较法展开试验，虽此类参数值计算流程均存在一定差异性，但参数值中都囊扩了受试药物和参比药物药时曲线的各点信息，检测性能较经典参数有显著性提升。

3 结语

综上所述，针对长消除半衰期药物的生物等效性试验问题，笔者认为应当结合药物特点、试验开展条件作前提来展开研究，并以保证临床药物使用的可替换性作试验开展初衷，即使应用数学或统计理论进行试验优化，也以达到此类目的来改进研究流程，为临床医学用药的安全性和科学性提供保障。

参考文献

[1]刘璨，魏静.长消除半衰期药物的生物等效性研究现状[J].天津医科大学学报，2012，18（03）：395-398.

[2]郝莎莎，孙鹤，马晓慧等.长半衰期药物无清洗期时的生物等效性研究[J].现代生物医学进展，2014，14（02）：230-234+239.

[3]曹永孝，曹蕾.药物消除半衰期测定方法的误区与纠正[J].医学争鸣，2015，6（06）：47-49.

[4]郝瑞霞，朱凤昌，刘颖.FDA《特定药物的生物等效性指导原则》长半衰期药物生物等效性指导原则介绍分析[J].中国药学杂志，2017，52（02）：167-170.