肺栓塞患者口服华法林后首次达标时间的影响因素分析

王海燕　冷报浪　黄美健

[摘要]目的研究急性肺动脉栓塞（P-rE）患者口服华法林首次达标时间（the first therapeutic-target-achieving time，TTA）的影响因素。方法纳入由CT肺动脉造影首次确诊的PTE患者151例，收集年龄、性别、体质指数（BMI、）、基础疾病、实验室检查[如：肝功能、血肌酐、国际标准化比值（INR）]、华法林剂量调整等情况。追踪观察90天内INR动态变化、抗凝疗效以及不良反应的发生。结果单因素分析结果显示：初始剂量、BMI、肝功能、心力衰竭与首次达标时间均有一定相关性；后经Logistic回归分析后得出：初始剂量、BMI、肝功能才是首次达标时间的独立影响因素。结论华法林的抗凝强度常受多种因素影响，临床工作中不可忽视。

[关键词]华法林；首次达标时间；影响因素；肺栓塞

中图分类号：R563.5 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2017）D3-0212-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2017.03.19

華法林是香豆素类口服抗凝药物，通过抑制维生素K来减少肝细胞内合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X，从而发挥抗凝作用。为达抗凝疗效，应用华法林的急性肺动脉栓塞（PTE）患者抗凝强度指标国际标准化比值（INR）必须维持在2.0～3.0之间。多项研究表明华法林达稳定的抗凝疗效需数周到数月的时间，在此期间不良反应发生率将会增加，因此INR准确快速达标，不仅能减少药物剂量调整次数，降低不良反应发生率，也能减少治疗费用。本文以初始抗凝指标来探讨各因素与INR四个达标时间段的相关性。

1资料与方法

1.1一般资料：选取2009年1月至2015年1月我院经CT肺动脉造影（CTPA）首次确诊的PTE患者，且进行了首次标准抗凝治疗。纳入标准：（1）首次口服华法林，且INR于90天内达标（目标范围2.0～3.0）；（2）依从性强，院外定期监测INR；（3）规律服用华法林至少3个月。如患者出现死亡、信息不完整、依从性差将被剔除。

1.2方法：收集信息包括年龄、性别、身高、体重、基础疾病、实验室检查、随访内容。依据“中国成人超重和肥胖症预防控制指南：BMI<18.5kg/m²为体重低下，BMI在18.5～23.9kg/m²为正常，24～27.9kg/m²为超重，28～29.9kg/m²为工度肥胖，≥30kg/m²为Ⅱ度肥胖。基础疾病包括高血压病、糖尿病、恶性肿瘤、心力衰竭等。实验室检查包括肾功能（血肌酐）、INR、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血清白蛋白（AIJ3）。肝功能不全定义为AST、ALT超过正常上限值的3倍以上。随访内容：华法林治疗90天内INR的变化、华法林剂量调整、不良反应、抗凝疗效。通过监测INR值，根据首次达标时间TTA分4组：Ⅰ组：TTA≤7d、Ⅱ组：7d28d，以分析首次达标时间的影响因素。

初始抗凝治疗指标：（1）首次达标时间（d）：口服华法林后INR达到目标范围（2.0～3.0）的时间，且需INR连续两天或两天以上达标；（2）INR四个达标时间段的比例（%）。

安全性指标：华法林抗凝治疗90天内的不良反应：出血发生率和再栓塞率，其中出血包括轻微出血、严重出血。

抗凝疗效指标：90天内的治愈率、好转率、无效率。复查CTPA显示肺动脉血栓消失，且无明显相关症状者为治愈；CTPA显示肺动脉血栓栓塞面积减小或临床症状减轻者为好转；CTPA显示血栓无明显变化，临床症状无好转或加重者为无效。

1.3统计学处理：采用SPSS 18.0统计学软件处理数据，计量资料以（x±s）表示，两组以上均数比较采用方差分析；计数资料采用频数（构成比）描述，有序分类变量的相关性分析采用Gamma系数检验，无序分类变量的相关性分析采用卡方检验。采用有序Lo-gistic回归分析首次达标时间的影响因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1首次达标时间的单因素统计分析：符合纳入标准的FIE患者共有151例，初始剂量分为2.5mg组、3mg组、5mg组，BMI分为正常组、超重组、工度肥胖组、Ⅱ度肥胖组；经Gamma系数相关性检验得出：TTA与初始剂量之间有一定的负相关性（Gamma=-0.55，P<0.01），与BMI指数之间有一定的正相关性（Gamma=0.22，P<0.01），上述相关性均有统计学意义，见表1。

基础疾病中肝功能不全组TTA集中在1～7天（40.03%）和8～14天（33.33%），肝功能正常组的TTA以8～14天（30.36%）、15～28天（35.71%）为主，两组差异有统计学意义（P<0.05）；心力衰竭组及无心力衰竭组在TTA≤28天所占的比例分别为92.86%、82.92%，差异有统计学意义（P<0.01）；见表2。而患者基本特征（年龄、性别），基础疾病（高血压病、糖尿病、恶性肿瘤），实验室资料（ALB、肾功能）对首次达标时间均无影响（P>0.05）。

2.2有序Logistic回归分析：将因变量及上述有显著差异性的自变量进行赋值，见表3。将其纳入有序Logistic回归分析，以赋值最大的变量为参照，其结果显示：初始剂量5mg组与2.5mg组、3mg组比较，缩短首次达标时间的几率明显增加（P<0.05）。超重组、BMI正常组与Ⅱ度肥胖组比较，能缩短首次达标时间（P<0.05）；而Ⅰ度肥胖组和Ⅱ度肥胖组在延长首次达标时间的几率差异无统计学意义（P>0.05）。肝功能正常组比肝功能不全组显著延长了首次达标时间（P<0.05）。而心力衰竭不是首次达标时间的独立影响因素（P>0.05），见表4。

高初始剂量、低BMI、肝功能不全均能缩短华法林的首次达标时间，是首次达标时间的独立影响因素。2.3抗凝疗效：华法林治疗90天后，治愈者、好转者、治疗无效者分别为35例（23.20%）、116例（76.80%）、0例（0%）。

2.4不良反应：华法林应用90天内，有41例出血者，所占比例为27.15%。其中，轻微出血者36例（23.84%），严重出血者5例（3.31%）；90天内再栓塞者3例，所占比例仅为1.99%。

3讨论

3.1初始剂量：众所周知，华法林的应用剂量需根据种族、年龄、体重、华法林的敏感性、合并症等因素来决定。因中国人与西方人肝药物代谢酶存在差异性，故中国人比西方人的华法林初始推荐剂量要小，多为1～3mg，其INR多数于2～4周达标。

国外一项随机双盲研究发现：急性静脉血栓栓塞症患者中初始剂量10mg组的5天内INR达标率比5mg组高37%（P<0.01），10mg组比5mg组达标时间早1.4天（P<0.01），且两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。Cmwther等重复上述研究方法，却得到与Kovac相反的结论。Ageno研究结果显示心脏瓣膜置换者中5mg组的平均首次达标时间比2.5mg组明显缩短（P<0.01）；但其INR>2.6发生率比2.5mg组明显增多（42.5%、26.2%），差异有统计学意义（P<0.05）。且研究指出：5mg組在治疗期间95.6%患者华法林需减量，而2.5mg组不仅能规律达标，且剂量调整率仅为53.5%，最后作者推荐低初始剂量华法林，可以减少不良反应发生率，且能规律达标而达稳定抗凝疗效。本研究结果与Ageno研究一致，虽5mg组达标时间最快，3mg组介于5mg组、2.5组之间，但因部分5mg组有频繁减量或者停止治疗甚至应用VitK1拮抗治疗，因此建议选用3mg作为初始剂量，保证安全快速达标。

3.2BMI：本研究认为：因肥胖者药物体积分布增大，导致高BMI指数会降低个体对华法林的敏感性，延长首次达标时间，且会增加华法林应用剂量。一项国外研究结果显示：5例体重低下者（BMI<18kg/m²）、20例体重正常者（BMI 18～24.9kg/m²）、23例超重者（BMI25～29.9kg/m²）均于治疗6天内达标（P<0.01），35例肥胖者（BMI 30～39.9kg/m²）和18例病理性肥胖者（BMII>40kg/m²）分别于治疗第8天、第10天达标，所占比例达50%；病理性肥胖者和肥胖者平均达标剂量明显高于其他组，且出院前达标率显著降低（P<0.01），这与本研究结论一致。

3.3基础疾病：肝脏是合成白蛋白ALB、凝血因子及代谢药物的重要脏器。而华法林需经肝酶P450代谢，当肝功能不全时，对华法林的代谢减少，药物于体内蓄积，会缩短华法林的达标时间。Masanori研究分析认为血清白蛋白水平与INR增高成负相关，是INR的重要影响因素。本研究结果证实肝功能不全者能明显缩短首次达标时间（P<0.05），可增大INR值，这与Takikawa结论相一致。

人体和动物实验均证实终末期肾病（ESRD）患者肝酶P450代谢功能下调40%～85%，导致非肾脏代谢药物（如：华法林）清除率下降，增加了药物曲线下面积。此外，Bachmann研究也认为ESRD患者通过降低药物蛋白结合率、药物分布体积及血pH值等途径，增加非肾脏代谢药物的血药浓度，从而缩短了华法林首次达标时间。此外，有学者分析失代偿性心力衰竭者对华法林高敏感性的原因，认为存在肝淤血、肝功能不全及氧缺乏理论；另有学者持反对观点。而本研究心力衰竭者及肾功能不全者例数不足，未能得出上述结论，故仍需纳入大样本量以探究心力衰竭、肾功能不全与首次达标时间的关系。

综上所述，华法林的首次达标时间受多种因素影响，本研究认为高初始剂量、低BMI、肝功能不全均能缩短华法林首次达标时间。因此，在临床上应用华法林时，需综合评估多种因素，以利快速安全达标且保证抗凝疗效。