心肌梗死骨髓干细胞治疗的影响因素分析

陈 云

（山西财经大学统计学院，山西 太原 030006）

1 引言

尽管目前可以应用药物、心血管介入治疗和外科手术来治疗心肌梗死，但仍无法使已梗死的心肌细胞再生，对心功能恶化、心律失常效果亦有限。近年来，大量实验证实，干细胞可以用于治疗心肌梗死后心肌再生、心肌内新生血管的形成，可以改善梗死后的心功能。而受实验设计、样本量、治疗时间窗、随访时间、干细胞数量、移植途径、移植时间窗、移植存活及治疗效果的检测手段等的影响，致使对该项治疗的效果较难得出一致的结论。现根据近10年来已发表的结论，随机对照临床试验就相关影响因素作一分析，为干细胞治疗的临床应用提供依据。

2 影响因素

骨髓干细胞（BM）是一种具有自我更新能力和分化潜能的细胞，在临床上已应用于治疗心肌梗死。此项技术的开展使临床获益很大，但同时也存在一些问题亟待解决。

2.1 移植细胞数

移植细胞数直接影响梗死区心肌的修复及心脏功能的改善。Meluzin等运用临床随机对照试验研究证实高剂量组和低剂量组之间EF的改善存在差异，提示心功能的改善可能存在剂量依赖性。但达到治疗效果的最佳细胞数需进一步证实。

2.2 移植途径

干细胞移植途径主要包括经心肌梗死相关血管注射、心肌梗死区局部注射和经静脉注射。Fmyman等定量、随机比较了此3种途径治疗心肌梗死的疗效，结果显示，心肌内及冠脉内注射骨髓间充质干细胞较静脉注射能更有效地改善心功能，而冠状动脉内注射又优于心肌内注射途径。

2.3 移植时间窗

骨髓干细胞移植时间的选择原则上越早移植越能够防止以后发生心肌重构、限制心肌细胞分离、减少胶原沉淀和瘢痕形成。江隆福等人综合研究发现在10或15天内移植较急性期移植对急性前壁心肌梗死患者更加有利。

2.4 干细胞类型

目前，用于研究心肌梗死的干细胞主要有：胚胎干细胞、骨髓间充质干细胞、脐带血干细胞、外周血干细胞、皮肤干细胞、脂肪组织来源的干细胞等。美国佛州的研究小组进行了有关老鼠干细胞研究的比较实验，一组试验利用从成年老鼠骨髓中提取的干细胞，另一组利用从老鼠胚胎中提取的干细胞。研究人员对两者比较后发现，骨髓干细胞起初分化顺利，但最终并没有分化成原始细胞，却产生了奇怪的类似人体肿瘤内的细胞。同时，胚胎干细胞始终无法回避伦理争议，因而借助成体干细胞寻找合适的替代品就成了另一个新的科研热点。Valina等在猪的急性心梗动物模型中分别通过冠状动脉注入MSCs和AScs，比较急性心梗后30 d猪的心脏功能改善情况；与对照组比较，MScs和AsCs移植后心脏左室射血分数均提高。选择合适的干细胞移植直接影响心肌梗死的治疗效果，而最佳干细胞来源有待于大量实验对上述所有干细胞进行横向比较。

2.5 移植存活及分化

急性心肌梗死后早期可能会出现明显的心肌缺血坏死和炎症反应、再灌注后氧爆发和严重的过氧化损伤，以及随后出现的坏死物质液化吸收（如6～9 d）等，这些均会影响梗死区周边部位自身心肌的存活，更可能会严重影响移植干细胞的存活与分化。在不同的病理阶段进行的干细胞移植可能由于细胞微环境的良恶程度不同，对移植细胞的生存与分化产生影响，严重时可能导致细胞凋亡坏死。如何增加移植细胞在微循环的黏附和浸润，进而提高移植存活及分化是需要解决的关键问题。

2.6 其他因素

干细胞治疗心肌梗死是一个复杂的过程，其治疗效果除受上述因素的影响外，还受供者与受者的年龄、干细胞的归巢、存活数量、随访时间、心功能的检测手段、实验样本量及实验设计等的影响。同时还与心肌血运状况和患者基础心功能有关。

3 模型与数据

为了了解各影响因素对治疗心肌梗死效果的影响，文章选以下样本指标进行研究，见表1。

对残差序列作自相关检验，见图1。残差序列不存在自相关。

图1 残差序列自相关检验图

模型假设1：

ER=SV1×C+SV2×RC+SV3×FU+SV4×BM+U

由EVIEWS6.0估计得:

表1 样本指标

RC：随机对照研究；BM：骨髓干细胞；folow-up：随访时间；EF（治疗结果）：射血分数。

由估计结果可知，RC的T检验通不过，故模型依然存在异方差。

模型假设2：

ER=SV1×C+SV3×FU+SV4×BM+U

由EVIEWS6.0估计得：

由此可知，RC、FU的T检验都通不过，模型存在异方差。下面用加权最小二乘法估计得：

由估计结果可知，模型2各项检验都通过，即治疗效果与骨髓干细胞数、随访时间存在相关性。

4 总结

心肌梗死对生活质量的影响和由此造成的高额医疗费用促使人们不断寻求新的医疗措施。自20世纪90年代起，随着分子生物学的发展，骨髓干细胞移植心肌细胞再生的研究已成为一大热点。

骨髓干细胞组成复杂，其植入心脏后可分化为心肌细胞，可促进缺血区血管新生，易于自体采集，避免伦理学纠纷和免疫排斥反应。骨髓干细胞释放的基质金属蛋白酶、干细胞因子及基质细胞趋化因子，在促进干细胞动员、归巢与心肌修复过程中发挥重要作用。本试验针对目前已发表的临床随机对照实验，用统计学的方法说明随访时间及移植细胞数在骨髓干细胞心肌梗死治疗中的重要作用。

随着对心肌梗死病理生理学研究的深入，干细胞移植示踪技术的不断发展，特别是在组织工程生物支架研发方面的进步，必将为干细胞移植高效地修复和保护心肌梗死后心室功能提供可能，从而为干细胞移植治疗心肌梗死带来广阔的应用前景。

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