浅析我国药物研发中杂质研究面临的挑战与思考

陈刚　章蔷

摘 要：目的 浅析我国药物研发的研究路径和杂质限制的标准，并提出思考。方法 通过叙述药物杂质的概念，介绍国内国外药物研发中杂质的处理情况分析我国目前药物生产研究中现有的各项因素，再提出进行研究其现有的过程和各项因素中出现的问题，探讨杂质研究的环节和各项方法，对杂质在实际控制中提出建议和方法优化。结果 突出了杂质研究的重要性，思考和建议对目前控制药物内杂质情况的现状具有积极性，要通过提高研究人员的杂质控制意识，保证药物中杂质的情况，才能够进行有效的监控，更好地确保药物的安全，保证药物的质量。结论 本文选择较为科学的方法对药物杂质进行准确分析，通过药学、毒理学，合并一定的临床研究，从而对目前药物存在的杂质限度进行界定，并通过原料、原料辅料、生产工艺控制、包装、储藏、有效期的界定等环节控制，对药物自身的杂质水平进行管控，研究分析了药物使用的安全，达到了本研究的目的。

关键词：药物研发 杂质研究 风险控制

中图分类号：R917 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2018）11（b）-0227-02

1 药物杂质的概念及影响因素

杂质主要是物质中掺杂的与其自身无关的物质。在药物杂质的概念上，则具有相似的定义，其指的是药物中含有影响药物自身纯度的物质。药物杂质更多的是与药物本身相关的物质，药物生产中存在的交叉污染、如灰尘等其他污染物或其他物质并不屬于药物杂质的范围，尽管它们对药物的安全性具有很大的影响。药物杂质是指与药物具有一定关系的物质，这些物质影响了正常的药物作用，导致了药用效果出现了偏差。据研究表明[1]，患者在药用过程中出现不良反应的原因里，药物杂质是其重要因素，能够影响药物中自身的药理活性。但从科学的角度来讲，想要完全去除杂质是不现实的，因此我们只能够使用科学合理的研究方法对药物中的杂质进行研究，对存在杂质的情况进行限制，并制定标准控制到一定的范围内，减低药用影响。

2 目前杂质存在现状

我国对药物的认识规律发展的过程中，对药物杂质研究也不断的发展。SFDA是我国杂质研究的指导原则[2]，由2005年颁布，对我国药物杂质研究起到了重要的作用，提高了人们对药物杂质的认识和重要性，尽管相较西方国家有所落后，但也十分及时。这项杂质研究指导原则确立了杂质的控制意识，并指出了一些研究的分析方法与验证的重要手段。但我国杂质研究还尚待进一步研究的发展，目前的现状是，国际先进的研究是更多地让药用科学中的成果和药物研发相结合，并从促进研究进展，从而发现新规律，而我国在这方面表现得不尽人意，对药物杂质的研究处于相对落后的状态。

3 存在的问题

3.1 研究理念待提高

我国的药物杂质研究目前更多处于使用数据分析的阶段。世界先进研究中，将杂质谱为主线，同时并重安全性，同时和并CMC（药物化学、生产与控制）相照应，与药理毒理及临床等进行紧密联系，体现了更多的全面性，研究参考的问题和数据更多，更为严谨合理[3]。

通常来说，一些较新的药物的杂质控制方面更为缺少，且通常没有对其进行整体思考形成系统，对药理及临床方面没有更多的去考虑杂质的情况。导致了药物生产过程中缺乏对药物杂质进行有效的控制，生产各环节药物杂质或存在杂质超标，或缺乏安全性的检验，对于新药快速投入临床使用是具有很大的风险性，且若新药对患者针对药用治疗具有较好的效果，其他同类药物同时上市，同时也不能对药用杂质控制上得到更好的参考，导致杂质种类、数量等指标不能进行对比，导致了药用的安全性存在严重威胁。

3.2 杂质检测手段需提高

目前来说，我国的杂质检测手段及相关指标较为单一，若存在多样化的杂质则检测较为困难。较为先进的杂质研究方式是通过不断利用科学成果对杂质控制仪器进行升级，同时对色谱仪器不断更新，运用先进的色谱、光谱联用技术。及时更新数据库，利用多种先进设备对药物杂质进行解析。在药物杂质的研究中，先进的仪器和理念促进了研究，从而不断获得成果。我们可以通过USP观察到[4]，新型色谱填料与不同检测仪器从中不断出现，每次推出新版后都能有新的色谱柱，至USP31版已经有63种固定相填料。在先进仪器的支持下及先进理念的支持下，药用的检测手段多样，让检测较为复杂的杂质成为可能。

3.3 风险意识不够

对药物中存在的杂质进行控制对药物使用具有重要意义，但由于更多的生产厂家及研究人员对杂质的风险意识不够，导致了不能够对杂质进行有效的控制，同时对其中较为特殊的杂质没有进行重视，杂质控制环节存在缺失的情况，药物安全受到了严重威胁。

4 对杂质研究的环节与分析方法

对于杂质的研究更多的要与药物生产的其他环节相联系，不能单独存在，要通过与药物生产工艺、质量研究、药理毒理等环节进行分析才能控制杂质，提高药用安全。

制备工艺、药品稳定性是杂质研究的主要两个方面，主要通过将成品药物和工艺相联系，发现工艺过程中存在的不足，对工艺进行提高优化，进一步降低杂质。对药物质量进行研究的过程中能够对药物的自身的外观、颜色等内容进行观察而促进杂质研究，对药物质量进行把握。在稳定性研究中的杂质检测是其中重要的检查指标，能够对生产成品中杂质的情况进行判定，设定相关的贮藏条件和保质期。从这些过程来看，研究需要更多的联系其他环节，而从中得到准确的数据。

5 杂质的风险控制

5.1 确定限度

需要更多地根据ALARP确定限度，其中有几个重要的要素：（1）杂质活性或毒性。是首要依据，其他因素进行调整都需要根据此因素保证安全性。（2）生产工艺。对药物杂质在生产后进行批量检查，从而确定在更多基数中药物杂质是否稳定。（3）分析方法。主要需要确定一定的误差和准确性，以达到检测的要求。（4）稳定性。对药物杂质降解方式进行管理，对有效期进行判断。

5.2 杂质谱分析

杂质谱主要包括了杂质的不同种类，并能够通过杂质谱对杂质的来源及其他信息进行确定，故而对分析方法进行确定，提高了对杂质的检测效果。同时对杂质确定接受范围，评估杂质的安全性，提高对药物的安全性控制。

5.3 对比研究

主要通过在药物上市以后对其相关信息进行调查，从而通过进行同类的不同药物进行比较，进行标准的参照，减少研发过程中的不足和缺漏。目前很多的药物注册中，只对比了药物杂质的数量，对药物杂质的不同中种类或其他信息进行比对，能够更好地降低安全性风险，一些药用过程中，杂质是能够引起患者的不良反应出现的重要因素，故不能仅仅对总量进行控制。

6 结语

综上所述，对药物杂质对药物安全具有重要的影响，需要对药物杂质进行充分重视，提高临床药安全。

参考文献

[1] 饶春明.我国重组药物质量控制技术体系的建立和应用研究[J].中国药学杂志，2016，51（13）：1057-1066.

[2] 阮晓玲，郑项元，徐洁，等.药物中基因毒性杂质分析方法的研究进展[J].中国药科大学学报，2016，47（3）：267-274.

[3] 范巧云，高立国，韩学文，等.阿哌沙班中3个杂质的合成研究[J].现代药物与临床，2016，31（8）：1125-1128.

[4] 刘昌孝.当代抗生素发展的挑战与思考[J].中国抗生素杂志，2017，42（1）：1-12.