4-(N，N一二甲氨基)-丁醛缩二乙醇的合成工艺研究

李凤莲 马小双

摘要：指出了4-（N，N一二甲氨基）丁醛缩二乙醇是合成阿莫曲坦的重要中间体，阿莫曲坦是一种具有高度选择性的治疗偏头痛5-HTIB/1D受体激动剂，它克服了第一代曲坦类药物的某些不良反应，并且具有很高的血管选择性，耐受性好，不良反应轻微且短暂。针对阿莫曲坦的合成路线进行了阐述，且对4（N，N一二甲氨基）一丁醛缩二乙醇合成路线进行了研究，结果表明：以1-溴-3-氯丙烷为原料，经过氨化，得到3-（N，N一二甲氨基）-1-氯丙烷，3-（N，N一二甲氨基）-1-氯丙烷和原甲酸三乙酯经格氏加成反应生成4-（N，N一二甲氨基）一丁醛缩二乙醇，总收率为53%。

关键词：4-（N，N一二甲氨基）-丁醛缩二乙醇;原甲酸三乙酯;合成

中图分类号：R914

文献标识码：A

文章编号：1674-9944（2018）10-0228-03

1引言

偏头痛是一种慢性神经血管紊乱性疾病，是以弥漫性或单侧发作、疼痛剧烈、反复发作为特征的一种临床常见病、多发病。发病率女性为3.3%～32.6%，男性为0.7%～16.1%。偏头痛可发生于任何年龄，首次发病多于青春期。青春期前的儿童患病率约为4%，男女相差不大。2013年我国偏头痛用药的市场规模达68亿元。

关于偏头痛的发病机制尚不完全清楚。用于治疗偏头痛的药物通常可以分成两大类：一类属于非特异性治疗药物，包括解热镇痛药、非甾体抗炎药、阿片类镇痛药;另一类为特异性治疗药物，包括麦角生物碱及曲坦类。阿莫曲坦的作用机理与曲坦类其它药物类似：都为选择性5-HTIB/1D受体激动剂;同时它又具有自身的特点，发展前景良好。

阿莫曲坦Almotriptan，商品名Almogran，化学名1-[[[3-（2-二甲基氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]磺酰吡咯烷，其化学结构如图1所示。

阿莫曲坦由西班牙Almirall-Prodespharma公司研制，2000年9月首次在西班牙上市。阿莫曲坦是经结构改造开发的新型第二代5-HTIB/1D受体激动剂，它克服了舒马曲坦的某些不良反应，尤其是胸痛发生率明显减少;对颅内血管5-HTIB/1D受体显示出高度特异的亲和力，而对外周动脉受体的亲和力很弱，对冠状动脉的致痉作用比其他5-HTIB/1D受体激动剂（如舒马曲坦）少，并且具有很高的血管选择性。

在参考阿莫曲坦及其它曲坦类药物已有合成工艺的基础上，探索合成阿莫曲坦关键中间体的选择，及找寻重要中间体-4-（N，N-二甲氨基）一丁醛縮二乙醇的更加适宜合成方法。

2实验仪器与试剂

仪器：SHZⅡ型循环水式多用真空泵、JB50-D型增力电动搅拌器、85-1型磁力搅拌器。

试剂：1-溴-3-氯丙烷、33%二甲氨水溶液均为工业品，直接使用;亚硝酸钠、原甲酸三乙酯为分析纯，未经纯化;浓盐酸;氢氧化钠固体;乙醚;镁屑;碘;无水苯。

3方法

3.1阿莫曲坦成路线的设计

可行合成路线考察

路线一：

缩醛（2）的合成参照文献[8，9]，以市售1-溴-3-氯丙烷为原料，与二甲胺反应得到N，N二甲氨基氯丙烷，再制成格氏试剂，与原甲酸三乙酯反应，4-（N，N-二甲氨基）一丁醛缩二乙醇2：

以市售1溴3氯丙烷为原料，与二甲氨反应，得到化合物1（亦有其市售水溶液），再制成格氏试剂，与原甲酸三乙酯反应，化合物2。阿莫曲坦的合成就是由4-（吡咯烷-1-基磺酰基甲基）苯肼盐酸盐与目标化合物2合成而得：

本路线中原料国内均有供应，成本低廉，反应条件温和易控制，操作安全简便，有利于进一步工业化开发研究。

路线二：

路线以γ-丁内酯为起始原料，经开环、卤化、罗森孟德还原制得4-氯丁醛，再经缩醛反应得到4-氯丁醛缩二甲醇：

将化合物4-（吡咯烷-1-基磺酰基甲基）苯肼盐酸盐与磷酸氢二钠混合，加入甲醇和水做溶剂，室温下向其中滴加化合物4-氯丁醛缩二甲醇，回流，TLC检测反应完全程度，还原甲基化后，萃取得阿莫曲坦。

路线二的起始原料较昂贵，罗森孟德还原反应收率较低，且合成步骤较路线多，综合考虑后，舍弃路线二。

3.23-（N，N-二甲氨基）-1-氯丙烷（1）的合成

250mL三口瓶中加入1-溴-3-氯丙烷21g，在剧烈搅拌下滴加33%二甲氨水溶液34mL，控制温度20～25℃，反应45min，然后滴加10mol/LNaOH27mL，提升温度到30～40℃，反应4h。反应毕，在室温下以盐酸中和至pH=1，分离出未反应的1-溴-3-氯丙烷，水层用10mol/LNaOH碱化以游离出产物，分取有机层后再以乙醚30mL分次提取，合并有机层和提取液，无水Na2C03干燥，蒸馏即得化合物（1）（bp132℃），收率75%。直接用于下步反应。

2.34-（N，N-二甲氨基）一丁醛缩二乙醇（2）的合成

3-（N，N-二甲氨基）-1-氯丙烷将8g溶于45mL苯中，反应物（1），2g镁屑用无水苯4.5mL覆盖，加入4.5mL化合物（1），氩气保护，碘引发反应，吹风机加热约30min后，引发反应，同时滴加剩余的反应物（1）及原甲酸三乙酯16.2g，滴加3-4h，同时温度保持在回流状态85℃，反应2h。反应毕，冷却到25℃，抽滤，苯洗滤饼，常压蒸馏苯，减压蒸馏原甲酸三乙酯，60℃以下20mg减压蒸馏，收集85～91℃馏分（16mmHg）约26.8g，收率71%。

4结果与讨论

4.1结果

以1-溴-3-氯丙烷为原料，经过亲核取代，得到3-（N，N-二甲氨基）-1-氯丙烷，3-（N，N-二甲氨基）-1-氯丙烷和原甲酸三乙酯经格氏加成反应生成4-（N，N-二甲氨基）一丁醛缩二乙醇。两步反应总收率53%。在这条路线中，全部原料国内均有供应，成本低廉，反应条件温和易控制，操作安全简便，有利于进一步工业化开发研究。为开发治疗偏头痛药物提供了一条比较有价值的参考路线。

制成格氏试剂进一步反应是关键步骤，这里讨论不同溶剂对反应产率的影响（表1）。

结果表明以苯作溶剂，有助于反应产率的提高（大约15%），溶剂量的改变对反应影响不大。

4.2讨论

（1）第二步反应中，原用无水四氢呋喃作溶剂进行格氏反应，但产率很低，最后改用无水苯做溶剂，提高了产率，原因可能是苯的沸点高于四氢呋喃，温度升高有利于提高产率。

（2）格氏反应的注意事项：①无水无氧操作;②去除镁条表面的氧化镁;③控制反应中的回流速度;④加入少量碘引发反应。

（3）在减压蒸馏时，为确保安全、不漏气、不倒吸和不暴沸，注意仪器的选择和严格遵守操作次序尤为重要。

（4）本实验由于各步中间产物均为液体，所以应注意萃取、蒸馏等操作的规范性，以进一步提高产率。