250批/年多肽类原料药冻干注射制剂生产工艺探讨

方文龙 张秋萍 郝俊霞 姜国平

【摘 要】本文根据多肽类冻干制剂的生产工艺流程，对影响多肽类药物冻干注射制剂的配制流程、多肽类冻干制剂的过滤除菌方法、多肽类冻干制剂的生产以及保存温度、多肽类冻干制剂的生产与保存时间以及多肽类冻干制剂的稳定性因素进行分析；同时，对多肽类药物冷冻干燥过程中的各环节对冻干类药物的影响进行阐述，最后总结出冻干类药物的生产、保存与冷冻干燥的最佳方法。

【关键词】多肽类 稳定性 冷冻干燥

【Abstract】 Custom peptide synthesis in this paper， based on the production process of a lyophilized pharmaceutical dosage form， and influence the configuration of the polypeptide drugs freeze-dried injection preparation process， the polypeptide freeze-dried preparation methods of filtering aseptic，polypeptide freeze-dried preparation production and preservation temperature， polypeptide freeze-dried preparation production and save the time and the stability of the polypeptide freeze-dried preparation factors analysis；At the same time， for each link in the process of freeze-drying polypeptide drugs for freeze-dried expounds the influence of drugs， finally sums up the lyophilized drugs production， preservation and the best way to freeze drying.

【Key words 】polypetide stability freeze drying

随着生物技术的迅速发展蛋白类等生物技术药物在现代疾病的预防和治疗中应用日益广泛。因为蛋白质多肽类药物稳定性差，口服或其他非注射给药途径生物利用率低，所以目前大部分蛋白药物采用注射给药。有数据统计表明，这几年蛋白药物市场年增长率达到19%。多肽类药物冻干制剂再生产和储存过程中，经常会出现药物失活现象。而且，过多的水分可使蛋白类药物发生氧化变质的几率增大而导致变性。本文将进一步研究影响冻干制剂的稳定性因素及冷冻干燥过程中的各个环节。

1 各因素对冻干制剂的影响

1.1 温度方面的影响

温度是影响冻干制剂的最重要因素之一，冻干制剂的贮存温度必须低于其玻璃转变温度。有时候可能一时的疏忽温度过高，超过冻干制剂的玻璃转变温度，药品的分子运动加快，冻干制剂的表面萎缩，结块，变色严重。

1.2 剩余含水量的影响

调研各大冻干制剂生产地，我们发现一般来说在剩余含水量在4.6%-7.6%范围内冻干制剂的保存时间较长，所以冻干制剂的剩余含水量控制在5%—7%，以保持稳定，这是冻干制剂的最佳湿度。

1.3 所加的冻干制剂的保护剂类型的影响

在生产过程中干燥阶段以及贮存阶段，药物温度都必须低于玻璃温度，为了保证药物干燥过程中温度低于玻璃温度，缩短干燥时间避免浪费，最好的方法是加入玻璃温度较高的保护剂。

2 多肽类冻干制剂的冷冻与干燥

由于药品冷冻过程会产生多种应力，对冻干药品的药性有很大的影响，所以温度不可过低，降温过程越快速越好，而对于减少冻干损伤和提高药品的质量有重大的意义。药品的干燥过程可以分为两个阶段。在一次干燥阶段除去自由水，在二次干燥阶段除去部分结合水。

3 产品及原料

生成规格的A剂型6mg/7ml，B剂型1.5mg/2ml，制成产品为多肽无菌冻干制剂。

4 项目建设的目的和意义

多肽是一类在氨基酸构成及其连接方式上与蛋白质相同，但在某些性质方面又有别于蛋白质的物质，相比而言多肽在结构上比蛋白质简单。

所有生物细胞都能合成多肽，但同时也受各种多肽的调节。而多肽类原料药冻干注射制剂在各个方面都有重要作用，尤其在医学上，目前我国也在这方面已经产业化了，但依旧存在诸多难题，故对多肽类原料药冻干注射制剂的进一步研究显得尤为重要。

5 多肽类药物的研究开发

传统的多肽类药物主要是多肽类激素，近年，多肽类药物的开发已经发展到疾病防治的各个领域，下面介绍以下几种多肽类药物冻干制剂的应用。

5.1 多肽疫苗

多肽疫苗是目前疫苗研究领域内较受重视的研究方面之一，目前世界上对病毒多肽疫苗进行了大量的研究和开发。1999年国外学者从丙肝病毒 （HCV）外膜蛋白 E2 内筛选出一种多肽，它可刺激机体产生保护性抗体。

5.2 用于心血管疾病的多肽

现已发现很多植物中有效降血压、调血脂、溶血栓等作用的物质成分是小分子多肽，因此从植物中发现并提取新的活性肽和改良一些多肽的开发已成为多肽类药物研究的方向。

5.3 抗肿瘤多肽

经过科学研究，现在已发现很多与肿瘤相关的基因以及对肿瘤产生作用的调控因子有关，所以筛选与这些基因和调控因子特异性并结合一些特异性的多肽，从而让他们抑制肿瘤。

6 结语

制造稳定的多肽类原料药冻干注射制剂，必须要了解冻干制剂的制备过程中应注意的事项以及影响储存该类药品的稳定性因素，了解冷冻干燥的一般流程，从而避免药物的变性，提高药品的稳定性，避免能源的浪费。虽然我国多肽类原料药冻干注射制剂近年来虽然有了明显的进展，但与发达国家相比仍有较大差距。所以加大在多肽类原料药冻干注射制剂制造商的力度是我国必将进行的。

参考文献：

[1]王凤山，张天民，王福清.我国多肽类药物现状与发展方向[J].食品与药品，2005（6）：1-5.

作者简介：方文龙（1993—），男，汉族，湖北咸宁人，北方民族大学化工学院，北方民族大学化学工程与工艺专业大三学生；张秋萍（1994—），女，土家族，湖南湘西土家族苗族自治州人，北方民族大学化工学院，北方民族大学化学工程与工艺专业大三学生；郝俊霞（1994—），女，汉族，湖北襄阳人，北方民族大学化工学院，北方民族大学化学工程与工艺专业大三学生；指导教师：姜国平（1966—）男，汉族，内蒙古自治区乌兰察布人，高级工程师，北方民族大学过程装备与控制工程专业系主任，从事压力容器设计研究工作。