基因科学新发现：所有密码子都可能成为起始密码子

高鹏

近几十年来，那些与遗传物质打交道的科学家能想到的就那么几条基本规则。首先，DNA被“转录” 成信使RNA（mRNA），而mRNA被“翻译”成蛋白质，这一过程对几乎所有的生物学功能来说都是必需的。而有关这一“翻译”过程的中心原则，科学家一直以为mRNA中只有少数几个起始密码子和三碱基序列才能触发蛋白质的产生。但是，来自美国国家标准技术研究所的一组科学

家，在完成最近的一些测量之后，认为我们可能需要重新审视，并有可能改写这一原则了。

这项研究是“计量学在生物学中的应用”联合首创计划的一部分，由美国国家标准技术研究所和斯坦福大学合作完成。该合作成形于2016年，其目标是：通过召集来自学术界、政府实验室以及工业界的专家，进行团体合作调查研究，以推动生物测量科学的发展。这次合作得出的研究成果，于2017年2月21日发表在《核酸研究》杂志上。该研究成果证明至少有47个可能的起始密码子，其中的每一个都可以指示细胞开始蛋白质的合成。人们之前认为，在64种可能的三联体密码子中，只有7种可以触发蛋白质的合成。

“可能还有许多潜在的起始密码子仍然没有被我们发现，因为还没有人能看到它们（作为起始密码子起作用）。”论文的第一作者阿里尔·赫克特说。

20世纪五六十年代，科学家做出了很多关于DNA和RNA的初步发现，其中就包括起始密码子。自此以后，这些观点在世界各地的教科书中都被奉为对分子生物学规则的最現代的理解。

遗传密码通常是由四个字母——A、C、G和T（或U）——构成的字母序列来表示的。这些字母代表的分子单位，分别被称为腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶（对DNA编码来说）或尿嘧啶（对RNA编码来说）。在50年前，当时最好的研究工具发现，在大多数生物中只有寥寥几个起始密码子具有AUG、GUG和UUG的基因序列。在人类对基因的理解中，起始密码子是极为重要的，因为它们标记着将RNA“翻译”成特定氨基酸链（也就是蛋白质）的开始。

赫克特和他的同事杰夫·格拉斯哥、马特·芒森在一次喝着咖啡、吃着百吉饼闲聊时，讨论到了他们的另一位同事保罗·雅施克在重构一个病毒——phiX174——的过程中，经历的那些失败的尝试。重构是用于研究基因组和识别必需基因时，对基因进行的一种重新编码或重排。作为此类研究的一个部分，病毒phiX174可以被用于感染大肠杆菌细胞。雅施克用不应该开始“翻译”过程的密码子（AUA和ACG）取代了几个基因的起始密码子。但在实验中，那些被删除的基因仍然在表达。

赫克特开始思考一个似乎相当天真的问题：是雅施克的实验结果出现错误了吗？如果实验结果是正确的，就表明这些密码子不符合人们对起始密码子的传统描述，而且启动蛋白质的“翻译”进程具有不同的可能性。那该怎么办？据他所知，从来没有人系统地探索过“翻译”是否可以从所有64个密码子开始，也从来没有人证明过你不能从任一密码子开始蛋白质的“翻译”过程。他们突然意识到，在对“密码子是如何出人意料、毫无征兆地开始启动”这一问题的理解上，主流观点可能出现了问题。

“我们所有人都开始反问自己，是否曾经看到过这一现象。”赫克特说。在对有关这一课题的现有文献做了进一步查阅后发现，答案是否定的。

不同于半个世纪以前的遗传学家，该团队和其他盯着细胞内部工作机制的同行们，现在拥有更强大的工具，其中就包括绿色荧光蛋白（一种源自水母，经人们改造而成的蛋白质）和纳米荧光素酶（一种源自深海虾，经人们改造而成的蛋白质）。在过去近十年中，不管是绿色荧光蛋白还是纳米荧光素酶，都已经被优化到可以产生可用于对细胞进行深度探测的、非常强的发光信号。

“10年前，能够进行这种测量的工具还是不存在的。”赫克特说。

美国国家标准技术研究所专门从事精密测量作业，而有关起始密码子的挑战，对该团队有着无法抗拒的吸引力。通过使用绿色荧光蛋白和纳米荧光素酶，该团队检测到，在大肠杆菌中，这个“翻译”过程是从47个密码子开始的。他们甚至推测，蛋白质的合成可能可以从所有64个密码子开始。这个结果带给我们的启示可能会相当深刻，影响到我们有关生物学的理解。

斯坦福大学教授、该团队成员兼顾问德鲁·恩迪说：“我们想知道细胞内发生的一切，以便

我们能够在分子水平上完全地理解生命，以便我们有更好的机会与生物学合作，共同繁荣。我们以为我们已经知道了规则，但事实证明，还有一个完全不同的DNA世界需要我们去了解。DNA的‘语法可能比我们想象的更加复杂。”

当然，该团队也谨慎地说，这篇论文只是第一步，目前还不清楚有关其他生物的研究将会揭示些什么。

“在没有进一步研究之前，将这些发现向外推广或者应用于其他生物体时，我们需要格外小心。”赫克特说。他希望这篇论文能够鼓励或者激发其他研究人员探索这一课题，以找到更多的答案。

“可能所有密码子都可以成为起始密码子。”赫克特说。“我认为这仅仅是一个我们能否在正确的水平上测量它们的问题。”