炎症反应在糖尿病视网膜病变诊断和治疗中的应用

李梦晨 刘李智 李 健 段星炜 闫 瑾

（1.西安医学院医学技术学院，陕西 西安 710021；2.西安医学院医学技术学院眼视光教研室，陕西 西安 710021）

0 引言

糖尿病视网膜病变是一种多发于中老年人的，以眼后段组织为主要损伤部位的，会导致严重的不可逆转盲的眼病。在既往的研究中糖尿病视网膜病变表现出与细胞衰老、氧化应激和炎症损伤等病理机制障碍相关的复杂病理生理机制。氧化应激和炎症损伤会增强视网膜的自噬水平，造成细胞功能障碍、坏死、凋亡和死亡。

1 糖尿病视网膜病变中的炎症反应

糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管病变引起的并发症之一，约1/3的糖尿病患者都患有糖尿病视网膜病变。糖尿病视网膜病变是一种进行性的神经损伤性变性，是中老年人致盲的主要原因。根据是否出现视网膜新生血管，糖尿病视网膜病在临床上可分为非增殖性和增殖性两种类型。在糖尿病视网膜病变中，视网膜和视神经组织中的所有细胞都暴露在异常升高的细胞外葡萄糖浓度中。糖尿病视网膜病变以慢性高血糖为特征，导致视网膜微血管和脉络膜内皮细胞的细胞稳态出现异常。在疾病早期，细胞凋亡导致内皮细胞减少，随后视网膜中闭塞的毛细血管数量增加，血管通透性增加，毛细血管膜增厚，未封闭的毛细血管将血浆和红细胞渗漏到血管周围的视网膜组织中引起水肿和出血，导致VEGF等血管生长因子和病理性视网膜新生血管的产生。

氧化应激过程中产生的细胞因子和产物具有非常重要的功能，在细胞凋亡、自噬、分裂、分化等多种病理生理过程中发挥调节和信号转导作用。然而，当高糖环境导致视网膜组织中出现长期慢性的氧化应激反应，产生的ROS和RNS超过视网膜对其代谢和分解的最大限度时，这些物质就转化为诱导组织炎症反应的主要介质。氧化应激反应产物的促炎活性与多形核白细胞、中性粒细胞等免疫细胞有关，这些细胞在产生炎症反应的组织中大量聚集，其产生特殊的酶类物质，又进一步参与了氧化应激反应产物的转化。氧化应激和炎症反应在糖尿病视网膜病变中同时出现，其病理生理过程有较为密切的联系。目前的许多研究结果都得出了这样的共识，即氧化应激是诱导炎症级联反应的首要诱因之一。然而，氧化应激产生的复杂的氧化产物所引发和调节炎症反应的机制仍无定论。视网膜是一种对氧化应激十分敏感的组织，具有很高的代谢率和耗氧量，光感受器中含有较多脂肪酸使视网膜容易受到氧化损伤的影响。同样，糖尿病视网膜病变中的其他病理机制也与炎症过程密切相关。

在糖尿病中氧化产物增加和抗氧化机制减弱同时存在，均对视网膜组织造成了负面影响。除了高血糖引起的血管内皮细胞损伤外，主要在线粒体中产生的ROS，进一步刺激和诱导线粒体产生超氧化物。值得注意的是，糖尿病视网膜病变的进展主要与ROS和氧化应激反应有关。由于ROS会损害电子传递链的功能，线粒体中氧化产物生成的增加可能会损害线粒体DNA和蛋白质。这种损害导致在正常水平的葡萄糖浓度下，线粒体合成的超氧化物的量也会继续上升。

2 糖尿病视网膜病变的诊断

眼部与氧化应激和炎症反应相关的生物标志物是糖尿病视网膜病变诊断和监测的重要参考指标。生物标志物是指与某种疾病相关的可测量的生物学、临床或预测指标。生物标记物通常是分子或结构，并且容易从机体的不同组织、体液或分泌物中获得，能够影响或预测该疾病的发病率。它们可以作为糖尿病视网膜病变的分子学特征，在眼泪、房水和玻璃体腔液体等主要的眼内液中被检测到，可能是揭示糖尿病视网膜病变状况的关键信息。生物标志物取样与检测比常用的眼科临床检查方法侵袭性更小、操作更简单、检查时间更短，能够用于诊断和监测糖尿病视网膜病变的进展和预后。

因此，由于其在临床实践应用中表现出的潜力，通过体液或眼内液中特异性生物标志物的检测诊断糖尿病视网膜病变，是目前许多研究选择的内容。从房水、玻璃体或视网膜样本中获得生物标志物属于侵袭性生物标志物，从尿液、血浆或泪液样本中获得生物标志物属于非侵袭性生物标志物。但因检测生物标志物分析方法的区别，纳入患者疾病类型和疾病严重程度的差异性等，研究方法之间的不同，使得不同研究结果之间的可比性较低。在这一节中，笔者总结了与糖尿病视网膜病变相关的氧化应激和炎症反应的生物标志物。

视网膜组织产生的晚期糖基化终末产物主要包括戊托西丁、赖氨酸和氢咪唑啉酮等。一些研究结果显示2型糖尿病视网膜病变患者血清中戊托西丁、氢咪唑啉酮和赖氨酸水平升高。在房水中，赖氨酸浓度随着糖尿病视网膜病变的进展而升高，因此其被用作检测氧化反应的生物标志物。然而在Busch等人的报道中并没有发现晚期糖基化终末产物水平与糖尿病视网膜病变之间有明确的相关性。在糖尿病视网膜病变患者泪液中检测到，乳铁蛋白、脂质运载蛋白-1、溶菌酶C、亲脂蛋白A、催泪素和免疫球蛋白等，炎症反应相关标志物水平增加。在16名健康受试者（对照组）和32名糖尿病视网膜病变患者中，Costagliola C等人评估了泪液中的肿瘤坏死因子（TNF-α）水平和其他与糖尿病相关的血清参数。结果显示泪液中TNF-α浓度随病理严重程度增加，TNF-α水平与糖尿病视网膜病变的严重程度高度相关，推断泪液检测可能是检测增殖性糖尿病视网膜病变的临床前景的无创性方法。与对照组相比，不同类型糖尿病视网膜病变患者的房水中IL-1β、IL-8、IP-10、IL-6、TNF-α、MCP-1、IL-2、IL-5和VEGF浓度较高。一些研究报道了玻璃体腔液体中IL-6、VEGF、IL-8、IP-10、MIP-1β、TNF-α、MCP-1、PlGF和VEGF的检测情况。玻璃体和房水中IL-6和VEGF的水平与糖尿病视网膜病变的严重程度和糖尿病黄斑水肿的发病机制显著相关。

氧化应激刺激组织释放细胞间黏附分子（ICAM-1）、血管细胞黏附分子（VCAM-1），进而介导炎症反应过程。既往的一些研究证实在糖尿病视网膜病变中ICAM-1浓度显著升高。然而，在不同的报道中针对这些炎症标志物的研究结果并不一致。虽然有研究显示血清以及玻璃体中ICAM-1、VCAM-1水平差异可能与糖尿病视网膜病变有关。但也有学者报道的结果中未发现糖尿病视网膜病变患者与健康对照组的显著差异。Giebel SJ等人研究了糖尿病大鼠视网膜基质金属蛋白酶（MMP）的表达，结果显示当细胞暴露在高糖条件下，MMP-9的产生显著增加。视网膜中MMPs的表达升高能够破坏紧密连接复合体，促进血管通透性的增加。在糖尿病视网膜病变患者玻璃体和血浆样本检测结果中，MMP-9浓度高于对照组。

3 糖尿病视网膜病变的治疗

大量的细胞及动物实验研究表明，维生素B、维生素C、维生素F、辅酶Q10、褪黑素、omega-3、α-硫辛酸和很多天然提取物都能保护视网膜免受氧化应激。在糖尿病视网膜病变的不同动物模型中，这些物质的抗氧化作用与抑制视网膜细胞凋亡、降低炎症因子和血管内皮生长因子水平有关。一些研究认为天然的类胡萝卜素、白藜芦醇和一些合成药物可用于降低糖尿病视网膜病变氧化应激反应。这些合成药物包括自由基清除剂、过氧化物酶激活受体拮抗剂、NADPH氧化酶1和NADPH氧化酶4抑制剂，富马酸二甲酯。

此外已有的临床实验研究了抗氧化膳食补充剂对糖尿病视网膜病变的治疗效果。严格的血糖控制是预防糖尿病视网膜病变的一线治疗方法，但饮食中补充抗氧化剂也被认为是一种辅助治疗方式。在中长期前瞻性、随机、对照临床试验中，每日口服维生素（A、B2、B3、B6、B9、B12、C和E）、类胡萝卜素（叶黄素、玉米黄质和虾青素）、辅酶Q10、omega-3后，有一些报道了糖尿病患者血液中抗氧化剂水平的改善，一些研究报告了糖化血红蛋白的改善，还有一些研究报告了视觉功能的改善和中央黄斑厚度的改善。此外，GarcíaMedina等人在5年随访中发现，口服维生素C和维生素E、叶黄素、β-胡萝卜素和微量元素并不能有效减少2型糖尿病患者糖尿病性视网膜病变的进展。Zhang等人的一项临床试验报道，与安慰剂相比，患有非增殖性糖尿病视网膜病变的2型糖尿病患者每天服用叶黄素10 mg，持续9个月，在临床检查结果中明显提高了视力。

在糖尿病视网膜病变中，高血糖是诱导血管并发症的第一个触发因素，氧化应激是所有高血糖诱导的视网膜生化和分子反应的共同纽带。由于缺乏长期的临床研究来评估这些抗氧化疗法在糖尿病视网膜病变进展中的积极效果，用抗氧化剂补充剂治疗糖尿病视网膜病变仍然存在争议，最佳用药剂量和药物组合也不明确。所以应开展更多的基础和临床研究来评估不同抗氧化剂组合的长期疗效和安全性。