MicroRNA对相关癌细胞作用的研究进展

吴万里

（浙江大学，浙江 杭州 310058）

1 MicroRNA的介绍

MicroRNA一般简写作miRNA，是一种21-25nt长的单链小分子RNA，成熟的miRNA，5’端有一个磷酸基团，3’端为羟基。它广泛存在于真核生物中，是一组不编码蛋白质的短序列RNA。编码miRNAs的基因最初产生一个长的pri-RNA分子，这种初期分子被剪切成约70-90个碱基大小、具发夹结构的单链RNA前体，并经过Dicer酶加工后生成。成熟的miRNA 5’端的磷酸基团和3’端羟基则是它与相同长度的功能RNA降解片段的区分标志。

目前只有一小部分miRNAs生物学功能得到阐明。这些miRNAs调节了细胞生长，组织分化，与生命过程中发育、疾病有关。通过对基因组上miRNA的位点分析，显示其在发育和疾病中起了非常重要的作用。而最近的研究发现，miRNA表达与多种癌症相关，大约50%得到注解的miRNAs在基因组上定位于与肿瘤相关的脆性位点，这说明miRNAs在肿瘤发生过程中起至关重要的作用。同时据推测，miRNA调节着人类1/3的基因。

2 癌细胞的介绍

癌细胞是一种产生了变异的细胞，可以无限生长、转化和转移，能够无限增殖并破坏正常的细胞组织，难以消灭，它是癌症的根源。

大部分细胞的分裂次数是有限的，即 “海弗利克极限”。在分裂40-60次之后，细胞的生长速度会下降直至终止，这时细胞就进入衰老期，但是依然存活。这是由于细胞分裂跟端粒有关，如果没有端粒，细胞每分裂一次染色体都会变短，基因信息就会缺失。但是如果存在端粒，每次细胞分裂都会损失端粒的一部分核苷酸，而正常细胞中没有端粒酶，不能正常合成端粒，随着细胞分裂的进行，最后就没有端粒可以保护染色体的末端DNA，所以正常细胞会衰老死亡。而癌细胞中有端粒酶，可以在染色体末端增加端粒DNA。

3 充当抑癌基因作用的miRNA

3.1 MicroRNA-486对肺癌细胞的抑制作用

由俄亥俄州立大学综合癌症中心研究人员Ohio State等人带领完成的一项发表在《美国国家科学院院刊》杂志上的最新研究表明，在肺癌中，microRNA-486是一种强效的抑癌分子，它调节肺癌细胞的增殖和迁移，并诱导程序性细胞死亡或凋亡，但是其在肺癌中的作用机制尚不清楚。

研究人员证实microRNA-486（miR-486）能直接靶向胰岛素样生长因子途径 （胰岛素样生长因子是一类多功能细胞增殖调控因子，在细胞的分化、增殖、个体的生长发育中具有重要的促进作用），这一途径对于细胞的存活和增殖具有重要意义，并且研究也表明这一途径发生改变，对于早期肿瘤的发生和发生具有影响。

3.2 miRNA-224及221对大肠癌细胞的生长和转移的抑制作用

大肠癌(colorectal cancer，CRC)又称结直肠癌，是目前在临床上非常常见的一种肿瘤，在国内的发病率处于第三位，而且其发病率仍呈逐渐上升的趋势，是一种导致人死亡的重要疾病。人们对于大肠癌认识不足，因此在临床上发现的大肠癌多数为中晚期肿瘤，治疗效果差，复发率高。

由来自四川大学、美国北达科他大学的研究人员发表在在国际胃肠病学杂志上的论文表明，miR-224及miR-221过客链水平降低，通过上调MBD2，抑制Maspin，促进了小鼠体内的大肠癌生长和转移，它们有潜力成为大肠癌进程的生物标记物，并为开发出靶向性治疗指明了新方向。

3.3 MicroRNA-10a对肝癌细胞的抑制作用

肝癌是一种严重威胁人类健康的疾病，病死率在恶性肿瘤中居第3位。它的发病因素可能是乙型肝炎病毒 （HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）引起的肝炎、肝硬化以及黄曲霉素、化学致癌物等其他因素。

来自天津医科大学和中山大学癌症中心的研究人员发表在在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上的论文表明：一种名为MicroRNA-10a的miRNA通过调控EphA4受体介导的上皮间质转化和细胞粘附，参与了肝癌细胞转移过程。

3.4 MicroRNA-7对胃癌细胞转移的抑制作用

胃癌在我国各种恶性肿瘤中居首位，转移是临床上成功治疗胃癌的一大障碍，大多数胃癌患者的死亡率与转移密切相关，而microRNAs通过调控多种信号通路已成为影响转移的关键因子。在Oncegene杂志上的一项研究表明证实在高转移性胃癌细胞株和肿瘤转移组织中miR-7的表达都显著下调，miR-7表达的增加能降低胃癌细胞的迁移和侵袭能力，而miR-7表达的降低能显著增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。

4 充当癌基因作用的miRNA

4.1 miR-17-92基因簇作为致癌基因诱导肿瘤发生

现已发现，miR-17-92基因簇在肺癌、B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、肝癌、前列腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞中均高表达，而且在淋巴瘤、肺癌等多种癌细胞中均存在 miR-17-92基因扩增现象，其主要是通过抑制抑癌基因和细胞周期调控基因的表达实现的。

4.2 miR-21可能作为胶质母细胞瘤的癌基因

胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤，患者预后差，95%未经治疗的患者生存期不超过3个月，对人类的危害很大。

据研究表明miR-21在包括胶质瘤在内的多种肿瘤中高表达，由此表明其可能是癌基因。研究表明，利用互补寡核苷酸抑制恶性胶质瘤细胞的内源性miR-21的功能将导致caspase（Caspase与真核细胞凋亡密切相关，并参与细胞的生长、分化与凋亡调节）的活性增加，并导致细胞活性减低。此外，抑制miR-21的功能可以协同增强恶性神经胶质瘤细胞对细胞毒素NPC-S-TRAIL的敏感性。

5 结论与展望

当然其他还有一些microRNA有抑癌基因作用或者能充当癌基因，文中就不一一列举了。目前，虽然只有一小部分miRNAs生物学功能得到阐明，但microRNA在疾病发生发展过程中的作用越来越多的引起研究人员的关注。随着对于microRNA作用机理的进一步的深入研究，将会使microRNA可能成为疾病诊断的新的生物学标记，还可能使得这一分子成为药靶，或是模拟这一分子进行新药研发，这将可能会给人类疾病的治疗提供一种新的手段。

但是就目前整体情况来看，国内对microRNA的研究的重视度还不够。虽然我国对于microRNA的研究在某些方面曾领先世界，但目前总体来说还是十分薄弱的。但是，无论如何，我们期待中国的研究人员能够在这个领域的研究中放射出自己的光芒。