白介素-2 2与特应性皮炎的研究进展

许 蓉 季必华

(皖南医学院 弋矶山医院皮肤性病科，安徽 芜湖241001)

0 引言

特应性皮炎(AD)是一种遗传和环境因素共同作用造成的慢性、瘙痒性、炎症性皮肤疾病。AD的发病机制是多因素的，包括遗传、环境、免疫、皮肤屏障以及精神心理等因素。人类IL-22由179个氨基酸构成，属于IL-10家族。IL-22的作用具有组织选择性，上皮细胞是其公认的靶细胞，而在皮肤上皮中的作用主要体现在对角质形成细胞的作用，该作用具有两面性。IL-22通过结合IL-22受体，激活信号转导和转录因子3(STAT3)途径，诱导上皮细胞产生炎症因子发挥效应。研究发现无论AD的急性或慢性皮损中均有IL-22升高，急性皮损中升高较显著[1]。本文就IL-22的研究及其与AD的关系展开综述。

1 IL-22与其受体

IL-22最早由Dumoutier等[2]命名为IL-10相关的T细胞衍生可诱导因子，由IL-9诱导小鼠T淋巴细胞瘤产生，其22%的氨基酸序列与IL—10同源。在人类体细胞中检测出该因子，因而命名为IL-22。IL-22通过由IL-22R和IL-10R两条链组成的异源双体受体复合物发挥其作用。IL-10R也是IL-10、IL-26、IL-28和IL-29等受体的亚基，广泛表达于淋巴细胞和其他组织。IL-22R主要表达在皮肤、消化道、呼吸道等上皮组织。特别是在角质形成细胞、胰腺高表达。IL-22与其受体结合导致Janus激酶 (JAK)和STAT活化，尤其是要通过激活STAT3发挥作用[3]。IL-22受体结合后可迅速诱导Jakl、Tyk2活化，导致STATl、STAT3、STAT5的酪氨酸残基发生磷酸化。此外，IL-22也可以活化MAPK的3条主要通路：MEK-ERK—RSK，JNK/SAPK，p38激酶途径。

2 IL-22的细胞来源

IL-22最初认为由Th1细胞分泌，随之Th17细胞的发现，认为Th17细胞是分泌IL-22的主要细胞[4]。Th17细胞是一种CD4+T效应细胞，活化后产生IL-17A、IL-17F和IL-22。然而Th17细胞在人体内分泌IL-17和IL-22不能同时进行[5]。最近发现了能够特异性表达IL-22的Th22细胞[6]。Th22细胞的表型为CCR6+CCR4+CCRl0+，其关键转录因子是芳香烃受体(aryt hydrocarbonreceptor，AHR)，主要分泌IL-22，而不产生 IFN-γ、IL-4 和 IL-17，因此独立于 Thl、Th2 和 Thl7 细胞亚群[6]。IL-6和TNF可以诱导人初始CD4+T细胞向Th22细胞的分化，而INF-α、TGF-β抑制Th22的分化。除此之外，CD8+T细胞、γδT细胞、NKT细胞和LTi细胞在IL-23的作用下也能分泌IL-22[7]。

3 IL-22与皮肤功能

IL-22在皮肤中的作用具有两面性，主要体现在对角质形成细胞的作用，既可以是保护性的，也可以是有害性的。具体表现为：IL-22诱导角质形成细胞产生调节防御机制的细胞因子、补体因子及趋化因子，并产生抗微生物肽，如β-防御素、S100A7和S100A8等，形成机体抵御微生物入侵的第一道化学屏障。IL-22应用于小鼠，增强皮肤S100A9及MMPl的表达，结果表明IL-22参与调节皮肤组织的固有免疫，防止皮肤感染。 其次IL-22影响角质形成细胞的转录并下调终末期角质形成细胞分化基因，使分化相关蛋白如外皮蛋白、热休克蛋白、中间丝相关蛋白等表达减少，抑制分化；上调组织修复相关基因的表达，提高上皮细胞增殖和迁移的能力[8]。IL-22促进角质形成细胞增殖，抑制分化，这种作用可在伤口愈合重塑及固有防御机制中发挥作用。但另一方面，在体内过度表达的IL-22可以诱导小鼠皮肤显著增生和炎症反应。因此在特应性皮炎和银屑病患者皮损中发现IL-22的水平显著升高[9,10]。

4 IL-22在AD中的作用与机制

4.1 AD患者的IL-22水平

Nograles等[11]首次证实IL-22在AD的发病中起着重要作用。他们发现慢性AD患者的皮损IL-22水平甚至要比银屑病患者的水平高。同时也发现血液中分泌IL-22的CD4+T细胞和CD8+T细胞水平要比银屑病的病人要高。与银屑病不同，AD的皮损区分泌IL-22的CD4+T细胞主要是Th22细胞，同时IL-17的水平要比银屑病低很多[12]。此前也有报道发现在AD病人的急性期外周血和皮损区Th17细胞的水平是显著上升的[13]。然而在慢性的AD病人皮损区却发现Th22和Tc22细胞明显高于银屑病人。分泌IL-22的CD8+T细胞水平和特应性皮炎评分指数成正相关，这些CD8+T细胞主要是Tc22细胞，此类细胞不分泌IFN-γ、IL-4和IL-17[11]。Szegedi等[14]发现在慢性AD患者的浸润T细胞主要是Th22和Tc22细胞，而Th17细胞呈下降趋势。最新研究发现急性期的AD皮损区IL-22的水平显著升高[1]。与皮损区高表达的IL-22水平一致，AD患者的血清中IL-22的水平也比健康对照组的病人显著正高[15,16]。此外，血清中高水平的IL-22与反映AD严重程度的血清标记物CCL17成正相关[16]。这些现象表明IL-22在AD中起着重要作用。

4.2 AD患者中Th22细胞浸润

CCL17是一类趋化因子，能特异性的结合到Th2细胞的CCR4上，在AD皮损区大量聚集Th2细胞。CCL27是一类CCR10的配体，在AD皮损区升高[10]。CCR4和CCR10都表达在Th22细胞表明，所以AD皮损区高水平的CCL17和CCL27能募集Th22细胞的浸润。朗格汉斯细胞（LC）作为T细胞的抗原提呈细胞在AD的发病机理中起着关键性的作用[17]。LC能诱导Th2细胞、Th22和Tc22细胞的生成，因此在AD皮损区能看到大量的LC增殖[18]。此外，LC表面抗原CD1a在AD皮损区上升，同时CD1a也是分泌IL-22的Th22细胞的常见表面抗原[19]。这些现象也许可以解释Th22在AD皮损区增多的原因。

4.3 IL-22与AD屏障功能

兜甲蛋白、丝聚合蛋白和内皮蛋白是人角质形成细胞分泌的一类构成屏障保护作用的蛋白。人角质形成细胞的体外实验表明在IL-22的作用下兜甲蛋白、丝聚合蛋白和内皮蛋白表达量下降[20]。此外，丝聚合蛋白前体向成熟丝聚合蛋白转变需要一种诱导酶，然而IL-22可以抑制编码这种诱导酶基因的表达，从而抑制角质形成细胞的正常分化[20]。AD病人体内Th2分泌细胞因子IL-4和IL-13与Th22分泌的IL-22共同破坏表皮的屏障功能。有学者发现窄谱的紫外线B（NB-UVB）治疗慢性AD，可以降低皮损区IL-22的水平，并恢复部分丝聚合蛋白量的表达[21]。同时降低由IL-22诱导产生的抗菌肽：银屑素(S100A7)和钙粒蛋白A(S100A8），进而改善临床症状和组织病理情况。此外，经过NB-UVB治疗后IL-22显著降低，同时AD病人的特应性皮炎评分指数也随之下降，这也进一步提示IL-22在AD发病机理的重要作用[21]。

5 IL-22与AD治疗

细胞因子在炎症过程中起着重要作用，以细胞因子作为靶向逐渐成为一种治疗方向。AD作为T细胞介导的过敏性疾病，临床上缺乏特异性的治疗方案，细胞因子治疗成为一种新型的治疗手段。Yasutomo等[22]证实CP-690550作为新型的JAK激酶抑制剂在大鼠AD模型上可以减轻慢性皮炎的表皮增生程度，降低皮损区IFN-γ、TNF-α和IL-22的水平。也有临床实验表明ILV-094作为一种新型的IL-22的特异性中和抗体，在银屑病和风湿性关节炎的一期和二期临床试验中获得明显的疗效，现在也正应用于AD的一期临床试验。中和IL-22的患者能迅速控制疾病的进展，改善病人的症状，提高病人的生存质量[23]。最新研究表明环孢素能够降低IL-22及其诱导的抗菌肽的水平，明显逆转AD患者的皮肤病理学表现[24]。IL-22已经证实是AD的炎性诱导因子，但是IL-22的细胞因子治疗尚不能取代传统治疗，未来针对这方面的药物研究仍具有光明的前景。

6 结论

综上所述，IL-22主要由Th17和Th22细胞为主的免疫细胞产生，与表达IL-22受体的角质形成细胞结合，在免疫细胞和角质形成细胞间起桥梁作用，IL-22诱导促炎因子基因的表达，抑制上皮细胞分化和促进角质形成细胞的迁移，在AD的免疫发病机制中发挥重要作用。对于IL-22在AD治疗中作用的研究目前仍在不断深入，但由于受细胞因子机体复杂内环境及特有的网络效应的影响使得目前对IL-22治疗AD的准确机制仍需进一步探索。

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