金属硫蛋白与肿瘤关系的研究进展

王 昭 彭 冬 王 席 杨 威 柳忠玉

（长江大学 生命科学学院，湖北 荆州434025）

金属硫蛋白（metallothionein，MT）具有高诱导特性和多种生物学功能，参与纤维化疾病、神经退行性疾病及肿瘤的发生发展 。MT的表达与肿瘤诊断之间的关系是临床医学研究的焦点。MT与实体瘤的关系已经得到了广泛研究，而MT在血液肿瘤中研究相对较少，本文主要针对金属硫蛋白在实体瘤和血液肿瘤中的作用进行综述。

1 金属硫蛋白与实体瘤的关系

1.1 MT异常表达于实体瘤各种组织中

MT的异常表达主要表现在多种肿瘤中发现MT呈高水平表达，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌。但并非所有肿瘤中MT过量表达，MT-I、MT-II在肝癌、胃癌、大肠癌、中枢神经恶性肿瘤、甲状腺瘤表达下调[1]。MT在肿瘤组织中的上调或下调可能成为疾病诊断的筛选标准。

1.2 MT基因表达可作为某些实体瘤的诊断和预后指标

MT的过度表达可能预示肿瘤的早期，MT作为免疫组化标志物用于多种肿瘤的诊断，包括乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等[1]。同时，MT也可作为血清肿瘤标记物用于肿瘤诊断，Kruseova等[2]利用差分脉冲伏安法检测多种儿童实体瘤患者血清中的MT，结果显示患者的MT表达量显著高于对照。同时，MT表达与肿瘤分级/分期相关，MT过量表达促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和肿瘤形成，检测MT表达可用于鉴别胃肠道间质瘤、甲状腺瘤、前列腺癌、卵巢癌[3]等的恶性程度。此外，MT与恶性肿瘤的预后相关。有研究表明MT过度表达者，治疗后肿瘤复发率高且存活时间短，提示MT表达高者预后差[1]，在乳腺癌、前列腺癌中MT可以作为一个独立的预后指标；与之相反，一些研究则显示MT表达低者预后差，例如Kruseova等[2]研究了172例儿童肿瘤的865份样本，结果显示血清MT水平低者复发率高；还有些研究显示直肠癌、膀胱癌等肿瘤中MT的表达与预后无相关性。因此MT表达与肿瘤预后关系可能与肿瘤的组织学类型有关。

2 MT与实体瘤的耐药性相关

通越来越多的实验证明，MT与肿瘤细胞的耐药性问题密切相关，这可能是MT螯合隔离了亲电性化疗药，同时MT增强了肿瘤细胞对DNA的修复能力；也可能是生长因子激活后控制耐药性的酶和蛋白质的表达，使肿瘤细胞产生耐药性。例如，睾丸癌细胞中，用顺铂可以诱导丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶17A(DAP凋亡诱导蛋白激酶1)的表达，从而使MT-IH、MT-IM、MT-IX的表达上调，引起化疗抵抗[4]。

3 金属硫蛋白与血液肿瘤的关系

与实体瘤相比，MT在血液肿瘤中研究还很少，但是有些研究显示MT与血液肿瘤发生发展密切相关 。

3.1 金属硫蛋白在造血细胞中的功能

有研究认为在哺乳动物中，MT通过与Cu2+、Zn2+等的结合，在造血细胞的增殖与分化中起调节作用。MT在造血细胞分化中调节作用因细胞种类而异。MT在巨核细胞中促进分化，抑制增殖[5]；而MT在红系血细胞中促进细胞的增殖，抑制细胞的分化[6]。在造血细胞中研究发现，MT表达量升高能诱导细胞抗凋亡。利用反义寡核苷酸技术抑制T细胞系CCRF-CEM中MT基因表达，结果显示MT表达下调增强了细胞凋亡敏感性；Duval等[7]对小鼠胚胎干细胞(ES)的研究发现，MT-I基因表达上调可减少早期分化细胞的凋亡。MT除了在造血细胞的增殖、分化、凋亡中起调节作用，MT表达与造血细胞的发育成熟度相关，随着细胞发育成熟，细胞内MT表达升高[8]。

3.2 金属硫蛋白在白血病中的表达

在急性髓细胞样白血病 (acute myeloid leukemia，AML)中MT-I的表达受造血转录因子 PU.1的调控，Imoto等[9]研究43例AML患者表明MT-IA和 MT-IG表达与PU.1表达显著负相关，MT-I过度表达则造血转录因子 PU.1下调，MT-I高表达可作为AML预后不良新指标。Sauerbrey等[10]检测92例原发性的儿童急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoid leukemia，ALL）的MT表达，发现原发性ALL患者中，MT阳性表达组的无病生存率显著低于阴性表达组；MT可以作为独立预后因子。Usvasalo等[11]利用比较基因组杂交(CGH)技术分析10-25岁ALL患者，发现联合检测金属硫蛋白MT-IF、促凋亡基因BAK1、谷胱甘肽硫转移酶M1（GSTM1）等基因的表达水平对于诊断复发型ALL有重要的临床应用价值。MT表达可能与血液肿瘤获得性耐药相关。Tsangaris等[12]检测47例儿童ALL患者，其中18例MT阳性表达。这18例的细胞凋亡率显著较少，癌细胞株耐药性明显增强。

3.3 金属硫蛋白在淋巴瘤中的表达

Penkowa等[13]分析34例霍奇金淋巴瘤（HL）患者的MT表达水平，结果表明结节硬化型（NSHL）和混合细胞型（MCHL）患者的淋巴结中MT高表达；淋巴细胞为主型（LRCHL）患者淋巴结中MT低表达；结节性淋巴细胞为主型 (NLPHL)患者淋巴结中MT表达呈不均匀分布，因此MT在不同的霍奇金淋巴瘤组织学类型中差异表达。Poulsen等[14]研究了48例弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCLs)患者的MT表达水平，其中15例患者MT表达上调且缓解率较低；进一步研究发现，115例DLBCLs中的67例MT阳性表达，而且5年存活率显著降低，证明MT过表达可作为DLBCLs预后不良指标。

4 展望

深入的研究和探索MT基因与肿瘤的关系，将对肿瘤的临床诊治有重要的意义。其信号通路将成为新的抗肿瘤疗法的靶点，利用MT对肿瘤的影响开发靶向纳米药物可为肿瘤治疗提供新方法。

［1］Krizkova S,Ryvolova M,Hrabeta J,et al.Metallothioneins and zinc in cancer diagnosis and therapy[J].Drug Metab Rev,2012,44(4)：287-301.

［2］Kruseova J,Hynek D,Adam V,et al.Serum metallothioneins in childhood tumours-a potential prognostic marker[J].Int J Mol Sci,2013,14(6)：12170-85.

［3］Kobierzycki C,Pula B,Skiba M,et al.Comparison of Minichromosome Maintenance Proteins(MCM-3,MCM-7)and Metallothioneins(MT-I/II,MT-III)Expression in Relation to ClinicopathologicalData in Ovarian Cancer[J].Anticancer Res,2013,33(12)：5375-83.

［4］Mao P,Hever MP,Niemaszyk LM,et al.Serine/threonine kinase 17A is a novel p53 target gene and modulator of cisplatin toxicity and reactive oxygen species in testicular cancer cells[J].J Biol Chem,2011,286(22)：19381-3 91.

［5］Maghdooni Bagheri P,Govaerts I,De Ley M.Role of metallothionein in differentiation of leukemia cells[J].Mol Biol Rep,2011,38(5)：3017-22.

［6］Abdel-Mageed AB,Zhao F,Rider BJ,et al.Erythropoietin-induced metallothionein gene expression：role in proliferation of K562 cells[J].Exp Biol Med(Maywood),2003,228(9)：1033-39.

［7］Duval D,Trouillas M,Thibault C,et al. Apoptosis and differentiation commitment：novel insights revealed by gene profiling studies in mouse embryonic stem cells[J].Cell Death Differ,2006,13(4)：564-75.

［8］Maghdooni Bagheri P,De Ley M.Metallothionein in human immunomagnetically selected CD34(+)haematopoietic progenitor cells[J].Cell Biol Int,2011,35(1)：39-44.

［9］Imoto A,Okada M,Okazaki T,et al.Metallothionein-1 isoforms and vimentin are direct PU.1 downstream target genes in leukemia cells[J].J Biol Chem,2010,285(14)：10300-9.

［10］Sauerbrey A,Zintl F,Volm M.Expression of metallothionein in initial and rela-psed childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Ann Hematol,1994,69(3)：111-5.

［11］Usvasalo A,Elonen E,Saarinen-Pihkala UM,et al.Prognostic classification of patients with acute lymphoblastic leukemia by using gene copy number profiles identified from arraybased comparative genomic hybridization data[J].Leuk Res,2010,34(11)：1476-82.

［12］Tsangaris GT,Vamvoukakis J,Politis I,et al.Metallothionein expression prevents apoptosis.II：Evaluation of the role of metallothionein expression on the chemotherapy-induced apoptosis during the treatment of acute leukemia[J].Anticancer Res,2000,20(6B)：4407-11.

［13］Penkowa M,Sorensen BL,Nielsen SL,et al.Metallothionein as a useful marker in Hodgkin lymphoma subclassification[J].Leuk Lymphoma,2009,50(2)：200-10.

［14］Poulsen CB,Borup R,Borregaard N,et al.Prognostic significance of metallothionein in B-cell lymphomas[J].Blood,2006,108(10)：3514-9.