具有杀菌活性的噻唑衍生物的研究进展

李婉 杨子辉 王晓凤

摘要：对噻唑类化合物的杀菌活性研究进展进行总结和评述。根据噻唑类化合物取代基的不同，将其分为噻唑酰胺（噻唑胺）类、噻唑丙烯腈类、哌啶噻唑类、苯并噻唑类、苄亚氨基噻唑类等5类化合物，并分别简述5类噻唑类衍生物及其杀菌活性的研究进展，并对它们的发展趋势作了展望。

关键词：噻唑衍生物;杀菌活性;化合物取代基;研究进展

中图分类号： S482.2  文献标志码： A  文章编号：1002-1302（2019）22-0001-05

噻唑是一类含有1个或多个杂原子（N、O或S）的五元环或稠环系，中文名称为硫氮（杂）茂，可与其他分子形成氢键，与金属离子形成配位;含噻唑环的衍生物结构多样，同时具有广泛的生物活性，如抗癌、抗病毒、杀虫、杀菌、除草等[1-2]。噻唑类化合物因具有低毒、优良的生物活性和结构变化多样的特点，已成为绿色农药研究的一个热点。近年来，噻唑类化合物在杀菌活性方面的应用备受关注[3]。国内外的研究机构报道了大量具有优异杀菌活性的噻唑衍生物，并已经成功研制出多个商品化品种，如用于防治水稻和麦类纹枯病的琥珀酸脱氢酶抑制剂噻氟酰胺（trifluzamide），用于防治卵菌纲病菌的噻唑菌胺（ethaboxam）、苯噻菌胺（benthiavalicarb-isopropyl）和噻酰菌胺（tiadinal）等[4]。本文按噻唑类衍生物的结构类型将其分为噻唑酰胺（含噻唑胺）类、噻唑丙烯腈类、哌啶噻唑类、苯并噻唑类和苄亚氨基噻唑类化合物，并对各类噻唑化合物的杀菌活性进行总结与分析。

1 噻唑化合物介绍

1.1 噻唑酰胺类

1.1.1 噻唑甲酰胺 目前报道生物活性较好的噻唑甲酰胺化合物，酰胺位置多在噻唑环的5位，4位以三氟甲基或甲基取代较多，2位引入烷基或硫醚基。5位酰胺结构上胺的变化较大，如取代苯胺、联苯胺、杂环胺、芳基烷基胺、环烷基胺等，当胺为环烷基胺时，取代基主要在氨基的邻位。这类噻唑甲酰胺衍生物可以看作是在噻唑菌胺（ethaboxam）和吡噻菌胺（penthiopyrad）的基础上优化得到的（图1）[5]。

噻唑菌胺是LG生命科学公司开发的用于防治卵菌病害的内吸性杀菌剂，其防治马铃薯晚疫病的效果与烯酰吗啉相当，使用剂量为100～250 g/hm2[6]。Phillips等根据噻唑菌胺的结构特点，合成其衍生物，并对该类化合物的构效关系（structure activity relationships，简称SAR）进行分析，结果表明，苯环上取代基的吸电子效应和亲脂性对生物活性尤其重要[7]。当苯环上酰胺键的邻位引入吸电子基时，可提高对琥珀酸脱氢酶的抑制活性。目前，针对噻唑环的5位酰胺进行衍生的化合物通式如图2所示，主要研究机构有拜耳、沈阳化工研究院、巴斯夫等。

巴斯夫和拜耳分别报道的胺上以联苯基取代的化合物1（WO2006122933）[8]和化合物2[9]（图3），化合物1在 50 mg/L 时对小麦叶绣病的防治效果为93%;化合物2（US20090105136）在100 mg/L时对苹果白粉病的防治效果为100%。

住友化学株式会社在氟吡菌胺的基礎上，对其进行结构优化得到的化合物3和化合物4[10-11]，均具有很好的杀菌活性;化合物4在200 mg/L剂量下，对大麦白粉病的防治效果在70%以上。Ohira等报道的化合物5～化合物8在 500 mg/L 时对马铃薯晚疫病均具有较好的防治效果[12-15]。巴斯夫在吡噻菌胺的基础上设计合成了化合物9，该化合物在63 mg/L剂量下，对锈病的防治效果大于74%[16];肖捷等报道的2-甲 基-4-三氟甲基噻唑酰胺（化合物10）在 50 mg/L 时对番茄早疫病病菌的抑制率为80%[17]。刘卫东等设计合成的噻唑酰胺类（化合物11），在10 mg/L浓度下对水稻纹枯病和玉米绣病均具有较好的防治效果，与对照药噻氟酰胺的防效相当[18]。

1.1.2 2-氨基噻唑类 2-氨基噻唑与相应的酸合成的酰胺衍生物是近期研究的热点。赵金浩等将拟除虫菊酯类农药的活性基团——菊酸引入2-氨基噻唑中，合成的N-（取代噻唑-2-基）-菊酰胺类化合物12（图4）在50 mg/L时对番茄早疫病病菌的抑制率为82.0%[19]。胡艾希等合成的 4-苯并呋喃-2-苯甲酰噻唑酰胺（化合物13）在25 mg/L浓度下，对水稻纹枯病病菌的抑制率在95.0%以上，化合物14在氨基上引入取代的苯基，在500 mg/L剂量下，对水稻纹枯病病菌的抑制率为50%[20-21]。戴红等合成了系列4-噻唑烷-2-苯甲酰基脲类噻唑（化合物15），在50 μg/mL浓度下对小麦赤霉菌、苹果轮纹菌和花生褐斑病病菌均有一定的抑制活性[22]。

1.2 噻唑丙烯腈类

噻唑丙烯腈类化合物因含不饱和键有顺反异构体存在，这类化合物最初是在研究杀虫剂cyenpyrafen过程中报道的，因此多具有较好的杀虫活性，近期报道的此类化合物也具有一定的杀菌活性。该类化合物主要是在噻唑的2位或4位形成丙烯腈结构，氰基和噻唑环在双键的同一端，双键的另一端为酯基、羟基、芳醚、取代的烷基或芳环等。日本曹达株式会社及日产化学工业株式会社报道的化合物16、化合物17（图5）具有良好的杀菌活性[23]，化合物17在100 mg/L浓度下对黄瓜灰霉病病菌的抑制率为75.0%[24]。

1.3 哌啶噻唑类化合物

哌啶噻唑类化合物的母核是噻唑的2位与哌啶基团相连，最初由默克公司进行的医药活性研究时发现，杜邦公司借鉴默克的专利时发现该类化合物有一定的杀菌活性，随后对其进行重点研究，合成了多个衍生物并申请了多项专利。随后拜耳公司总结并报道了结构类型[25]，对哌啶、吡唑、噻唑等3部分均进行了优化，目前文献报道的修饰方法主要是噻唑4位的取代基。

氟噻唑吡乙酮（oxathiapiprolin）是杜邦公司在参考默克公司专利CN1809560A[26]基础上研发的，其报道的治疗高甘油三酯血症的化合物结构通式如图6。

杜邦公司申请了该化合物的专利WO2008013925A（中国专利CN101888843A[27]，图7），2015年在我国获得了氟噻唑吡乙酮原药和制剂的首家登记，有效期至2016年12月19日。氟噻唑吡乙酮低浓度下杀菌活性高，对致病疫霉菌各发育阶段均有效。氟噻唑吡乙酮对卵菌纲病原菌具有独特的作用位点，作用机制为抑制氧固醇结合蛋白（oxysterol binding protein，简称OSBP）的同源相关蛋白（oxysterol binding protein- related proteins，简称ORP）[28]，原药含量为95%，毒性低毒;制剂为10%氟噻唑吡乙酮可分散油悬浮剂（商品名为增威赢绿TM），毒性微毒，喷雾可用于防治番茄晚疫病、黄瓜霜霉病、辣椒疫病、马铃薯晚疫病和葡萄霜霉病等，其中对马铃薯和番茄晚疫病的致病疫霉高效。

杜邦公司在氟噻唑吡乙酮的结构上引入异恶唑啉环报道的化合物18和化合物19（图8），在40 mg/L剂量下，两者对葡萄霜霉病和马铃薯晚疫病的防效均为100%[29-31]。此后，专利WO2010065579报道的化合物20在40 mg/L浓度下对葡萄霜霉病和晚疫病的防效为100%[32]。拜耳公司在其基础上，对异恶唑环的5位取代基进行优化，合成了大量同类衍生物，其中专利WO2012104273报道的化合物21在10 mg/L时对马铃薯晚疫病的防效为95%[33]。

2017年南开大学的Chen等报道了系列含有肟醚结构的哌啶噻唑类化合物22（图9），其对微生物细菌和植物真菌均表现出了较好的活性，在50 μg/mL的浓度下对灰霉病病菌和谷丝核菌的抑制活性在70%以上[34]。

1.4 苯并噻唑类化合物

苯并噻唑类化合物具有多种农药活性。Khedekar等以 2-氨基-苯并噻唑为原料，合成了含β-内酰胺环的苯并噻唑系列衍生物（化合物23）（图10），其具有一定的杀菌活性[35];侯学太等合成7-甲酰甲酯-2-酰胺基苯并噻唑（化合物24），平皿法杀菌活性测试结果表明，在1.0 g/L浓度下，此类化合物对黄瓜灰霉病病菌的抑制活性为60%～70%[36]。

刘源发等利用活性拼接原理合成了苯并噻唑基硫脲类化合物25，化合物25对苹果炭疽病病菌、苹果黑斑病病菌、西瓜枯萎病病菌等菌种都有一定的抑制活性，特别是对苹果炭疽病病菌的抑制活性最好[37]。Streeting等合成的苯丙噻唑类化合物26、化合物27在100 mg/L浓度下对锈病的抑制率达到60%以上[38];另外，吡啶并噻唑（化合物28）对苹果黑星病病菌、葡萄霜霉病病菌也有很好的抑制效果[39]。

1.5 苄亚氨基噻唑化合物

2-氨基噻唑与苯甲醛反应得到的席夫碱，称为苄亚氨基噻唑类化合物，该类化合物在医药和农药领域均表现出了很好的活性，尤其在抗菌领域的应用更加广泛。近年来，大量具有抗菌活性的苄亚氨基噻唑衍生物相继被报道。

杨林涛等设计合成了一系列5-苄基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑（化合物29）（图11），部分化合物对水稻纹枯病病菌具有良好的抑制活性[40]。胡艾希等报道了4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑）-2-苄亚氨基噻唑（化合物30），部分化合物对稻曲病病菌、小麦赤霉病病菌、水稻纹枯病病菌、油菜菌核病病菌和黄瓜灰霉病病菌均具有很好的抑制活性，其对小麦赤霉病病菌、水稻纹枯病病菌、油菜菌核病病菌的EC50低于阳性对照物叶枯唑[41]。Wu等利用活性化合物衍生法设计合成了5-胡椒基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑（化合物31），其对灰霉病病菌、晚疫病病菌、稻瘟病病菌和小麦壳针孢菌具有很好的抑制活性，EC50远低于阳性对照物[42]。

2 总结与展望

本文对近来年噻唑化合物在杀菌方面的应用作了简单的概述，可以看出，部分化合物是在商品化品种基础上进行活性化合物衍生法得到的，并且表现出较好的杀菌活性，随着高通量筛选和计算机辅助药物设计（computer-aided drug design，简称CADD）技术的发展，农药工作者研究的不断深入，开发出低毒、高效、环境友好型的噻唑类杀菌剂仍大有希望。

参考文献：

[1]朱永和，王振榮，李布青. 农药大典[M]. 北京：中国三峡出版社，2006.

[2]黄 光，杨吉春，李慧超，等. 具有农药活性的噻唑类化合物的研究进展[J]. 农药，2011，50（2）：79-82.

[3]张一宾，张 怿. 农药[M]. 北京：中国物资出版社，1997.

[4]孙家隆，周凤艳. 现代农药应用技术丛书除草剂卷[M]. 北京：化学工业出版社，2016.

[5]刘长令，柴宝山. 新农药创制与合成[M]. 北京：化学工业出版社，2013.

[6]姜景久，姜升勳，金达洙，等. 含有 N-（α-氰基-2-噻吩基）-4-乙基-2-（乙氨基）-5-噻唑甲酰胺的杀真菌组合物：CN 1431865A[P]. 2003-07-23.

[7]Phillips W G，Rejda-Heath J M. Thiazole carboxanilide fungicides：a new structure-activity relationship for suocinate dehydrogenase inhibitors[J]. Pesticide Science，1993，38（1）：1-7.

[8]Dieta J，Gewehr M，Grote T. Thiazole carboxylic acid anilides：WO2006122933[P]. 2006-12-23.

[9]Suzuki J，Moriya R，Hirose H，et al. NPYY2 agonist for use as therapeutic agent for disease accompanied by diarrhea：US20090105136[P]. 2009-4-23.

[10]Ujihara K. Phenethylamide compound and plant disease control agent containing the same：JP2008273849[P]. 2008-11-13.

[11]Tanaka K，Hasebe M，Kuroki N，et al. Novel pyrazole derivative harmful organism control agent，and use of the control agent：WO2008062878[P]. 2008-05-29.

[12]Ohira D，Arimoto S，Kubota M. Amide compound and the use there for in controlling plant disease：JP2010270033A[P]. 2010-12-02.

[13]Ohira D，Arimoto S，Kubota M. Amide compound and the use there for in controlling plant disease：JP2010270032A[P]. 2010-12-02.

[14]Ohira D，Arimoto S，Kubota M. Amide compound and the use there for in controlling plant disease：WO2010134637A[P]. 2010-11-25.

[15]Ohira D，Arimoto S，Kubota M. Amide compound and the use there for in controlling plant disease：WO2010134629A[P]. 2010-11-25.

[16]Dietz J，Stierl R，Strathmann S. Method for controlling rust infections in leguminous plants：WO2007017409[P]. 2007-02-15].

[17]肖 捷，周雪琴，劉东志，等. N-取代2-甲基-4-三氟甲 基-5-噻唑甲酰胺的合成及杀菌活性[J]. 农药学学报，2012，14（1）：107-110.

[18]刘卫东，柳爱平，陈昊斌，等. 噻唑酰胺类化合物及其制备方法与应用：CN105753808A[P]. 2016-07-13.

[19]赵金浩，周 勇，徐旭辉，等. N-（取代噻唑-2-基）-菊酰胺类化合物的合成及生物活性研究[J]. 有机化学，2010，30（5）：719-725.

[20]胡艾希，付二霞，沈 芳，等. 5-[2-（苄亚氨基）噻唑-4-基]呋喃酚醚作为制备杀菌剂的应用：ZL201110102467.3[P]. 2013-03-27.

[21]胡艾希，夏 林. 4-乙酰氨基-3-（4-芳基噻唑-2-氨基）苯甲酸酯及其制备方法与应用：ZL200810032035.8[P]. 2010-08-18.

[22]戴 红，赵元飞，牛 平，等. 1-{4-[（2-氰基亚胺基-1，3-噻唑烷-3-基）甲基]-噻唑-2-基}-3-取代苯甲酰基脲类化合物的合成及其生物活性[J]. 有机化学，2013，33（7）：1568-1572.

[23]Murakami H，Takii S，Mizuno M. Acrylonitrile compound and harmful organism-controlling agent：JP2005255571[P]. 2005-09-22.

[24]沈德隆，杨 鹏，谭成侠，等. 2-噻唑基-3-吡啶基丙烯腈类化合物及其制备与应用：CN101195617[P]. 2008-06-11.

[25]Bisaha J J，Kovacs P R，Lett R M. Fungicidal carboxamides：WO2007014290A2[P]. 2007-02-01.

[26]居尔达特 P，克隆热 F，杜马斯 H，等. 作为MTP抑制剂的噻唑基哌啶衍生物：CN1809560A[P]. 2006-07-26.

[27]帕斯特里斯 R J，哈纳甘 M A，夏皮罗 R. 杀真菌的氨环酰胺：CN101888843A[P]. 2010-11-17.

[28]林春花. 氧化固醇结合蛋白家族的基因结合与功能[J]. 中国农学通报，2010，26（9）：49-54.

[29]Hanagan M A，Pasteris R J. Fungicidal amides：WO2009094407[P]. 2009-07-30.

[30]Kamireddy B，Pasteris R J，Hanagan M A. Fungicidal hetercyclic compounds：WO2009094445[P]. 2009-07-30.

[31]Pasteris R J，Hanagan，Shapiro R. Fungicidal azocyclic amides：WO2008013925[P]. 2008-01-31.

[32]Pasteris R J. Fungicidal hetercyclic compounds：WO2010065579A3[P]. 2010-07-29.

[33]Hoffmann S，Wasnaire P，Tsuchiya T. Heteroaryl piperidine and heteroaryl piperazine derivatives as fungicides：WO2012104273[P]. 2012-08-09.

[34]Chen L，Zhu Y J，Fan Z J，et al. Synthesis of 1，2，3-thiadiazole and thiazole-based strobilurins as potent fungicide candidates[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry，2017，65（4）：745-751.

[35]Khedekar P B，Bahekar R H，Chopade R S，et al. Synthesis and anti-inflammatory activity of alkylidene arylidene-2-aminoben zothiazoles and 1-benzothiazol-2-yl-3-chloro-4-substituted-azetidin-2-one[J]. Arzneim-Forsch，2003，53（9）：640-647.

[36]侯學太. 苯并噻二唑、噻唑类植物抗病诱导剂的合成及其生物活性研究[D]. 北京：中国农业大学，2001.

[37]刘源发，孙国锋，孙晓红，等. 1-芳酰基-3-（2-苯并噻唑）硫脲化合物毒力测定[J]. 西北大学学报（自然科学版），2003，33（1）：49-51.

[38]Streeting I T，Worthing T. Benzoxazole，benzothiazole and benzimidazole derivatives as fungicides：US5491156[P]. 1996-2-13.

[39]Haley G J，Barnes K D，Wood W W，et al. Thiazolo[4，5-b]pyridnes as fungicides：US20010902783[P]. 2005-07-05.

[40]杨林涛，覃 智，陈 平，等. 5-苄基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑的合成与杀菌活性[J]. 应用化学，2010，27（6）：664-668.

[41]胡艾希，覃 智，陈 平，等. 4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1- 基）-2-苄亚氨基噻唑的合成、晶体结构和生物活性[J]. 有机化学，2010，30（6）：923-927.

[42]Wu Z L，Ding N，Lin D，et al. Synthesis and fungicidal activity of some novel thiazole schiff bases derived from benzo[d][1，3]dioxole[J]. Chemical Research in Chinese Universities，2016，32（1）：49-54.