多靶点分子靶向药的皮肤不良反应与干预措施

王今，梁琳，杜瀛瀛

(安徽医科大学第一附属医院,a 放疗科，b 肿瘤科,合肥 230022)

·临床研究·

多靶点分子靶向药的皮肤不良反应与干预措施

王今a，梁琳a，杜瀛瀛b

(安徽医科大学第一附属医院,a 放疗科，b 肿瘤科,合肥 230022)

目的 观察分析口服多靶点分子靶向药物的肿瘤患者的皮肤不良反应，提出预防和干预措施。方法 收集并分析安徽医科大学第一附属医院肿瘤科2006年8月至2017年1月期间，口服索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼出现皮肤毒性的46例患者的临床资料。结果 手足综合征、皮肤干燥、脱屑、斑丘疹、皮肤色素改变、毛发色素减退等是多靶点分子靶向药的常见皮肤不良反应，并针对性进行药物治疗和健康教育。结论 早期针对多靶点分子靶向药物的皮肤不良反应进行药物治疗和健康教育，可以改善患者生活质量，提高用药依从性。

抗肿瘤药/副作用；皮肤表现；分子靶向治疗；毒性作用

口服小分子多靶点类分子靶向药物在临床应用越来越广泛，目前常用的有索拉非尼、舒尼替尼和阿帕替尼等。索拉非尼和舒尼替尼都是口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长的双重作用。前者用于晚期肾癌、肝癌的治疗，后者用于治疗晚期胃肠间质瘤、肾癌和胰腺神经内分泌瘤。作用于血管内皮生长因子受体家族(VEGFR)的阿帕替尼，是VEGFR2的酪氨酸激酶抑制剂，用于晚期胃癌的三线治疗[1]。与传统细胞毒类化疗药物相比，受体酪氨酸激酶抑制剂非特异性毒性明显减少。但由于这类药物作用的靶点在皮肤组织常常大量表达[2-3]，抑制这些靶点后可能导致汗腺导管的病生理改变[4]、阻断皮下毛细血管的修复机制[5]，引起血管退行和继发血管修复能力下调等[6]，因此其皮肤不良反应常见。

本文收集了该类46例患者临床资料，观察并分析口服多靶点分子靶向药物的肿瘤患者的皮肤不良反应情况，提出干预措施，以期改善患者生活质量，提高用药依从性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2006年8月至2017年1月期间我院肿瘤科三种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现皮肤毒性的46例患者临床资料，使用的药物情况见表1。

46例出现皮肤不良反应的患者均为病理明确诊断的转移性恶性肿瘤患者。患病及用药情况见表2。

1.2 治疗方法 索拉非尼每日2次，每次400 mg；舒尼替尼每次50 mg，每日1次，服药4周，停药2周；而阿帕替尼起始剂量为500 mg，每日1次。

1.3 评价标准 按照美国国立癌症研究所不良事件(NCI-CTCAE 4.0)标准评估皮肤毒性。上述三种药物涉及的相关皮肤不良反应包括脱发、皮肤干燥、指甲改变、手足皮肤综合征、斑丘疹、皮肤色素变化等。

表1 常用多靶点酪氨酸激酶抑制剂

2 结果

46例多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂治疗发生皮肤不良事件的情况见表3。

表3 46例患者皮肤不良反应发生情况[例(%)]

手足综合征为治疗过程中最常见的皮肤不良反应，一般在治疗后2周左右出现。本组患者中有56.52%(26/46)发生足麻木感、烧灼感、红斑肿胀，严重者伴有黄色浆液性渗出。其中1级和2级患者继续原剂量给药，手足皮肤损害呈现出“潮汐式”加重与缓解的特点；3级以上患者经药物减量和对症支持治疗后均好转。阿帕替尼治疗组中仅有2例(13.3%)患者出现了1级手足综合征，在3种药物中不良反应最轻。

在8例使用舒尼替尼治疗的肾癌患者中，有4例出现皮肤黄染，伴有毛发褪色。

皮疹是使用酪氨酸激酶抑制剂后另一种较为常见的皮肤不良反应，用药后有25例患者出现皮疹，发生部位以胸背部多见，皮疹通常出现在开始治疗的2～3周内。多数表现为1级，未予以特殊处理，可以自行消退。仅有1例索拉非尼治疗肾癌患者观察到2级斑丘疹。未观察到用药后患者指甲、口腔黏膜等改变。

3 讨论

对于出现手足综合征的患者，建议自治疗开始后，穿舒适宽松的衣物和鞋子，防止足部受压，使用润肤霜或润滑剂，避免皮肤过冷过热的刺激，避免局部外伤[7]。若已出现手足综合征，症状初现时应当使用含10%尿素成分的油脂软膏或乳液，芦荟乳膏等。部分合并有明显手足部疼痛的患者，可以在医生指导下，口服普瑞巴林和解热镇痛药，如布洛芬、扑热息痛等[8]。对于手足综合征轻度患者，可以维持药物当前剂量；对于手足综合征严重患者，应由皮肤科医生评估，并与肿瘤科医生协商是否减量或停药[9]。

部分舒尼替尼治疗的肾癌的患者出现毛发褪色现象，此为舒尼替尼所特有的皮肤不良反应[10]，一般在停用舒尼替尼2～3周后逐步恢复[11]。虽然这种改变不需要予以特殊治疗，也不需要调整药物剂量，但事先告知患者使用舒尼替尼可能会出现的这种变化，可以帮助患者增加治疗依从性。

对于使用多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂患者，可出现干皮、瘙痒、水泡、蜕皮和皮肤角质局部增厚等不良反应[12]。对于皮肤干燥合并瘙痒的患者，温水沐浴后及时涂抹温和的润肤露，如维生素E软膏，局部瘙痒严重者每晚口服10 mg氯雷他定可以改善患者症状，一般1～2周内患者自我感觉症状缓解[13]。

多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的皮肤不良反应与其抑制VEGFR、血小板衍生生长因子受体功能，损害真皮层血管功能及其修复过程，导致过量的药物残留在皮肤组织中发生毒性反应相关。严重的手足皮肤反应，不仅影响患者生活质量，甚至可能导致治疗中断，从而影响抗肿瘤治疗效果，因此应引起医务人员的高度重视。随着阿昔替尼、瑞戈非尼等新的口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的不断上市，使用此类药物的患者越来越多，重视此类药物皮肤毒性的预防和严重程度评估，重视患者的健康教育和心理疏导，有利于减轻皮肤不良反应，改善生活质量，提高用药依从性，进而增加抗肿瘤治疗效果。

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Prevention and intervention for skin adverse effects in multi-target molecular targeted drugs treatment

WangJin*，LiangLin，DuYingying

(*DepartmentofRadiotherapy，theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230022，China)

Correspondingauthor:DuYingying,Email:duyingying@126.com

Objective To observe the skin adverse effects of oral multi-target molecular targeted drugs in tumor patients，and to provide prevention and intervention measures.Methods To collect and analyze the clinical data of 46 patients with skin toxicity of oral sorafenib，sunitinib and apatinib from August 2006 to January 2017 in the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University.Results Hand-foot syndrome，dry skin，desquamation，rash，skin pigmentation，hair hypopigmentation and so on were common skin adverse reactions of multi-target molecular targeting drugs.Conclusion Importance of early health interventions multi-target molecular targeted skin adverse drug reactions can improve the quality of life of patients and improve medication compliance.

Antineoplastic agents/adverse effects；Skin manifestations;Molecular targeted therapy；Toxic actions

王今，副主任护师，Email：78538962@qq.com

杜瀛瀛，副主任医师，Email：duyingying@126.com

R979.1

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.04.035

2017-05-16)