回顾性分析贝伐珠单抗致高血压等重要不良反应

颜 楠，徐文俊，陈 旭，朱华

苏北人民医院 药学部，扬州225001

近些年贝伐珠单抗广泛应用于抗肿瘤治疗，其通过阻断血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制VEGF 信号传导途径，进而阻断肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。在贝伐珠单抗治疗过程中，可观察到高血压、蛋白尿、出血、胃肠道穿孔等多种药物不良反应（adverse drug reaction，ADR），有时会发展为严重不良反应，延误病情，甚至中断治疗。现对本院使用贝伐珠单抗引起高血压等重要不良反应的病例进行统计分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

通过本院医院信息系统查阅2021 年3 月～2022 年3 月使用贝伐珠单抗的肿瘤患者172 例，男84 例（48.84%），女88 例（51.16%），年龄12～86 岁，中位年龄62 岁，共接受758 次治疗，平均每例4.4次。纳入恶性肿瘤患者均由细胞学或组织病理学确诊，本研究提取出药物治疗期间出现高血压等重要不良反应的病例，分析这些患者使用贝伐珠单抗后症状、体征和实验室检查指标等变化情况。排除标准：①不良反应信息记录不全的患者；②参加临床试验的患者。

1.2 方法

采用回顾性分析方法，通过病程记录、检查、检验指标、患者用药史和治疗药物情况等，记录应用贝伐珠单抗的患者基本信息与不良反应信息。病例的不良反应关联性评价参照《国家药品不良反应报告和监测工作手册》[1]中的判断标准，分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价。严重程度参照《美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准》[2]的分级标准，分为1～5 级。

1.3 数据处理

纳入不良反应关联性评价为肯定、很可能或可能的病例，对其性别、年龄、基础情况、诊断、给药方案、不良反应的出现时间、发生情况、处理和转归等信息进行记录和分析。

2 结果

2.1 ADR 的分类及临床表现

172 例患者中，52 例患者发生贝伐珠单抗相关不良反应，发生率为30.23%；不良反应发生总例次为62 例次，其中10 例（16.13%）患者同时出现累积多个系统的不良反应；3～4 级ADR 有18 例次（29.03%），其中17 例为3～4 级高血压不良反应（5 例伴随头痛、头晕或心悸症状），1 例为消化道出血（反复出血伴中下腹疼痛）；无死亡病例。见表1。

表1 贝伐珠单抗相关ADR 发生率及主要临床表现

2.2 ADR 患者基本信息

发生ADR 的52 例患者中，年龄最小42 岁，最大86 岁，多集中在50～79 岁，占比84.62%。其中男性26 例，占就诊男性患者（84 例）的30.95%，女性26 例，占就诊女性患者（88 例）的29.55%。见表2。

表2 发生ADR 患者的年龄与性别分布

2.3 抗肿瘤治疗方案

ADR 患者的贝伐珠单抗治疗线数和治疗方案见表3，多数为一、二线治疗（98.08%），以贝伐珠单抗联合化疗方案为主（73.08%）。贝伐珠单抗给药剂量均为低剂量方案，具体为5 mg·kg-1两周1 次或7.5 mg·kg-1三周1 次。

表3 ADR 治疗线数和治疗方案

2.4 ADR 发生时间

62 例次贝伐珠单抗ADR 中，发生时间最短为用药一个疗程，最长为用药第22 个疗程。其中，用药10 疗程内ADR 累计发生率为93.55%；主要发生时间为用药5 个疗程内，累计发生率为74.19%。2 级以上高血压ADR 发生时间范围为1～12 个疗程，中位发生时间为第2 疗程；蛋白尿ADR 发生时间为1～22 个疗程，中位发生时间为第4 疗程；出血ADR 发生时间为1～8 疗程，中位发生时间为第4 疗程。

2.5 ADR 相关治疗与转归

62 例次贝伐珠单抗ADR 中，21 例（33.87%）患者接受了对症处理，具体治疗措施见表4。2 级以上高血压ADR 患者使用降压药物后血压可有效控制；22 例患者继续使用贝伐珠单抗治疗，17 例再次出现高血压ADR（其中16 例未持续使用降压药物）。24 例蛋白尿ADR 患者中，21 例（87.5%）未使用药物治疗，尿蛋白恢复正常时间范围为7～138 d，中位时间43 d；23 例患者继续使用贝伐珠单抗治疗，2 例尿蛋白ADR 加重，8 例转阴后再次出现，10例未再发生，3 例无随访数据。6 例出血ADR 患者对症治疗后均有所好转，其中5 例继续贝伐珠单抗治疗，未再出血。

表4 ADR 治疗措施

3 讨论

本文回顾性分析了本院近1 年使用贝伐珠单抗治疗恶性肿瘤期间出现高血压等重要ADR 的62例次患者的临床资料。从患者基本信息可见，男性患者和女性患者不良反应发生率差异不显著（30.95%vs 29.55%）；不良反应主要发生年龄范围为50～79 岁；71.15%患者为一线抗肿瘤治疗，治疗方案中73.08%为贝伐珠单抗联合化疗治疗，提示本研究中患者大多身体状况较好，可以耐受强烈治疗。一项纳入1634 例次贝伐珠单抗不良反应的Meta分析显示[3]，蛋白尿、高血压及出血事件是较常见的ADR，且多数为1～2 级ADR，未见致死性ADR的发生；栓塞、癫痫、消化道穿孔的ADR 总体发生率较低，但3～4 级ADR 比例相对较高。本研究中收集到的不良反应包括高血压、蛋白尿和出血，70.97%的病例不良反应分级为1～2 级，无死亡病例，与文献报道基本一致。

文献报道使用贝伐珠单抗后发生高血压的不良反应发生率为36%，其中3～4 级高血压不良反应发生率为1.8%～22%[4，5]。与本研究中3～4 级高血压不良反应发生率（9.9%，17/172）基本一致。贝伐珠单抗引起的高血压ADR 较常发生在治疗早期[6]，本研究发生时间为用药第1～12 疗程，中位时间为用药第2 疗程。目前对于贝伐珠单抗导致的高血压的治疗手段尚未见无相关共识，文献建议临床一、二线治疗首选二氢吡啶类钙通道阻滞剂，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂（伴随有蛋白尿不良反应），三、四线治疗可加用噻嗪类利尿剂、醛固酮受体拮抗剂或β 受体阻滞剂[7，8]。本研究大多患者与文献推荐用药一致，均能够有效降低血压。其中2 例患者使用硝苯地平降压治疗，有研究报道硝苯地平可诱导VEGF 分泌[9]，建议选择其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂治疗。

文献建议3 级及以上高血压ADR 患者暂停贝伐珠单抗治疗[10，11]，血压降至160/100 mmHg 后重新开始治疗[12]，本研究1 例3 级高血压ADR 患者未待降至2级以下即予贝伐珠单抗治疗，导致血压进一步升高，提醒患者血压控制稳定后再行治疗，防止病情恶化；22 例重启治疗患者中有17 例再次出现高血压，其中16 例未持续使用降压药物，需长期规律降压治疗。

一项纳入72 项临床试验的Meta 分析显示[13]，所有级别和高级别的蛋白尿ADR 发病率分别为18.0%和2.4%，贝伐珠单抗高剂量组（5 mg·kg-1·wk-1）的高级别蛋白尿发生率高于低剂量组（2.5 mg·kg-1·wk-1）（3.2%vs 1.4%，P=0.012），所有级别发生率差异无统计学意义。本研究所有级别蛋白尿发生率为13.95%，3～4 级发生率为0%，可能与纳入患者治疗方案为低剂量组别有关。蛋白尿ADR 的发生和转归时间跨度较大，本研究中位发生时间为4 个疗程，文献报道发生时间范围为1 周至数年之后（0.25～30 个月）[14]；另一项文献分析[15]显示46.67%（8/12）的病例发生在6 个月以内。除同时存在高血压ADR患者使用缬沙坦治疗，其他21 例患者仅1 例使用黄葵胶囊，所有随访患者均预后良好。本研究转归时间最早为7 天，病例分析中蛋白尿缓解时间最早为1 个月[15]，报道中多为合并并发症的2 级以上蛋白尿病例，可能造成了缓解时间的延长；随访20 例继续使用贝伐珠单抗患者，10 例（50%）发生蛋白尿加重或转阴后再次出现蛋白尿，与文献记录约一半的人出现第二次蛋白尿ADR 一致[16]。

一项纳入12 项临床试验的Meta 分析[17]显示转移性结直肠癌患者使用贝伐珠单抗致出血的发生率为5.8%，高剂量组（5 mg·kg-1·wk-1）发生率高于低剂量组（2.5 mg·kg-1·wk-1）（P=0.001），治疗的前6 个月更易发生出血事件。本研究中出血发生率为3.49%，均为低剂量组，故低于文献报道总发生率，发生时间分布为1～8 疗程，与报道基本一致。消化道出血为相对危重的ADR，既往有消化道出血史患者，便血的不良反应发生率会明显升高[18]，3 例便血患者中1 例有消化道出血史，3 例患者ADR 分级为2～3级，均需对症处理。鼻出血和消化道出血事件处理后继续使用贝伐珠单抗，均未再发生出血ADR。

综上所述，贝伐珠单抗（低剂量方案）使用后出现的主要不良反应为高血压、蛋白尿和出血事件，男女比例无差异，50 岁以上人群、用药10 个疗程以内需重点监护；蛋白尿和鼻出血均为1～2 级不良反应，可不处理或局部用药；高血压和消化道出血易发生2 级以上不良反应，建议及时给予药物治疗；纳入的ADR 患者均预后良好，继续贝伐珠单抗治疗易再次发生高血压和蛋白尿ADR，建议对此类患者重点监护，做好随访和用药管理，保障患者用药安全性。