生物基水凝胶制备与应用研究进展

王 硕，王永贵，肖泽芳，谢延军

(东北林业大学 材料科学与工程学院；生物质材料科学与技术教育部重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150040)

凝胶是一种具有三维网络空间结构且被分散介质填充的凝聚态物质，通常由胶体粒子或凝胶因子交联而成。凝胶在流变性上表现出类固体的流变学性质，它既具有高的黏度，又具有高的弹性，并且其弹性远远大于黏性。凝胶的三维网络结构可以为溶剂提供一个存储空间。凝胶可以吸收其自身质量几十倍到几千倍质量的液体，从而使其在热力学上表现出类液体行为[1]。水凝胶的网络结构表面含有大量亲水基团，使其能够充分吸水溶胀而不溶解。水凝胶的开发利用最早源于1960年，捷克化学家奥托·威特勒以聚甲基丙烯酸羟乙酯为原料制备了首例合成水凝胶，并应用于隐形眼镜[2]。随后几十年中，水凝胶的研究方向大多聚焦在亲水性高聚物上。近年来，随着可持续发展观念深入人心，可再生可降解的生物质资源受到越来越多的关注，成为水凝胶最具开发潜力的原料之一。本综述旨在对生物基水凝胶的研究进展进行系统介绍，分别阐述各类生物基水凝胶的合成方法、性能和结构，并提出生物基水凝胶在未来发展中的挑战和应用前景，以期为水凝胶的设计合成和进一步开发利用提供参考。

1 水凝胶的分类及特点

水凝胶根据其交联方式的不同分为物理水凝胶(或非永久性水凝胶)和化学水凝胶(永久性水凝胶)。物理水凝胶是凝胶基质分子链通过疏水相互作用、静电相互作用、氢键、主-客体相互作用等作用力，以微晶、胶束、螺旋、缠绕等形式交联成水凝胶[3]。由于整个水凝胶网络是由物理作用构成的，物理水凝胶的形成具有可逆性，可通过改变温度、离子浓度、酸碱环境等条件来调控凝胶结构的成型和解离[4]。生物基高分子材料(如：聚乙二醇接枝壳聚糖)大多具有两亲性，可通过疏水相互作用实现溶胶-凝胶相互转化，用于制备温敏可逆水凝胶[5]。含有两种不同电荷的凝胶基质可通过分子间的电荷相互作用形成物理水凝胶。该凝胶基质一般包括以下几种类型：1)体系含有一种带电荷高分子和含有相反电荷的小分子作为交联剂[6]；2)体系中含有两种带相反电荷的聚电解质或其它高分子[7]；3)体系中含有表面带电荷微/纳粒子和带相反电荷小分子或高分子做交联剂[8]；4)体系中只含有一种两性离子共聚物[9]。此外，分子自组装、分子折叠、主客体相互作用、络合、机械联锁等超分子结构构筑方式也可以用于水凝胶的制备[10]。聚环氧乙烷聚羟基丁酸酯嵌段共聚物或聚乳酸壳聚糖嵌段共聚物可通过与环糊精复合形成具有较强机械性能和自组装结构的水凝胶[11-12]。由于无需进行化学反应，物理交联水凝胶在原位成胶方面有较广阔的应用前景。但物理水凝胶也存在成胶时间长、空隙大小不均一，凝胶不稳定、强度低等问题。目前，一般通过化学交联的方式来提高水凝胶的结构稳定性和均一性。

化学水凝胶主要通过单体聚合、微/纳粒子或高分子交联等方式制备水凝胶，交联反应可由原料自身的活性官能团发生，或引入带有活性端基的交联剂。自由基聚合、点击化学、席夫碱反应等是水凝胶制备研究中常用的化学交联方法。与物理交联不同，化学交联一般是不可逆的。但是在动态共价化学键存在的条件下可以实现化学交联水凝胶的可逆转化。动态共价化学键，包括二硫键、酰腙键、亚胺键、Diels-Alder反应等，在催化剂、光、温度、氧化/还原剂等条件下可实现可逆的成键和断裂，广泛应用于自修复水凝胶等刺激响应性智能材料的制备[13]。

生物基水凝胶是以天然高分子材料，包括纤维素、淀粉、甲壳素、海藻酸钠、透明质酸为主体通过物理或化学交联制成的水凝胶。生物基水凝胶的成分结构及理化性质类似于细胞外基质，具有良好的生物相容性、可降解性、刺激响应性等，结合其固有的多孔结构和吸水溶胀等特性，使其在药物传递、组织工程、生物传感、环境卫生等领域得到了广泛的研究和应用。

2 生物基水凝胶的合成及改性

2.1 纤维素基水凝胶

2.1.1纤维素基水凝胶的制备 纤维素基水凝胶包含以纤维素分子、纳米纤维素或纤维素衍生物为主要原料，通过溶解和物理交联制备的纯纤维素水凝胶，或与其他物质共混交联制备的复合水凝胶[3]。纤维素是由葡萄糖单元通过β-1,4糖苷键链接而成的天然高分子，有难以溶解的结晶区，使纤维素的溶解成为制备纯纤维素水凝胶的限制因素。传统的纤维素溶解体系主要依靠极性复合溶剂，包括甲基吗啉氧化物[14]、二甲基乙酰胺/氯化锂[15]、四丁基氟化铵/二甲基亚砜[16]等。近年来，一些新型溶剂体系，如：离子液体[17-18]、碱/尿素(或硫脲)低温溶解体系[19]等，受到了越来越多的关注。在低浓度条件下，纤维素溶液中分子链无序分布，随着浓度升高，分子间氢键作用及相互缠绕增加，体系由溶液状态逐渐转变为凝胶状态，最终形成结构相对稳定的纤维素水凝胶[20]。

通过调节温度、溶剂体系等方式可以进一步提高纤维素水凝胶的凝胶网络交联强度。冻融法是纤维素水凝胶固化增强的重要方式，冻-融循环处理过程中纤维素分子间氢键作用显著增强，从而提高水凝胶的强度[3]。Lu等[21]通过乙二胺/硫氰酸钾溶解纤维素及后续循环冻-融处理成功制备高强度纤维素超分子水凝胶。此外，通过改变溶剂体系(如：浸渍在水、甲醇、乙醇、丙酮等溶剂中)，破坏纤维素溶解平衡，会导致纤维素分子链局部絮聚凝结，提高了纤维素水凝胶稳定性和强度。同时，由于溶解体系被破坏，可逆水凝胶将转化为不可逆的纤维素水凝胶[3]。

纳米纤维素可以通过物理交联或化学交联形成具有大比面积、独特力学性能和纳米效应的纳米纤维素基水凝胶。细菌纤维素(BNC)具有优良生物相容性、高纯度、高结晶度、超亲水性能和超精细网络结构等特点，其水凝胶是一种理想的生物医药用材料。Guan等[22]通过对BNC水凝胶进行湿捻处理，使其形成类似于弹簧模型的螺旋结构，氢键的断裂重组赋予其独特的能量耗散机制，使得水凝胶在应力作用下表现出优异的强度和韧性，该水凝胶弹性模量接近于人体组织，作为伤口缝合线不会对伤口造成二次伤害。BNC还具有优异的形态可塑性，在其生物合成过程中可以根据应用需求调整其形貌和尺寸。例如：通过调整生物合成环境可以合成管状BNC水凝胶，可作为微血管用于生物医药领域。CNC一般通过硫酸水解或2,2,6,6-四甲基哌啶-氮氧化物(TEMPO)氧化等制得，其表面含有硫酸基团或羧基等带电荷基团，可以通过静电排斥作用形成稳定的分散体系。CNC可以通过溶剂置换、超声波处理、渗析和调节酸碱性等方式形成物理交联水凝胶。

2.1.2纤维素基水凝胶的衍生化改性 纤维素分子链上的羟基具有较高的反应活性，可作为改性位点进行酯化、醚化、氧化、接枝共聚等衍生化改性，并通过改性为化学交联制备水凝胶创造条件。当纤维素上的羟基被部分或全部取代后，纤维素原有的氢键结构被破坏，使其可以溶于水或常用有机溶剂中。经醚化改性后，多种纤维素产物具有优良的水溶性，可作为合成水凝胶的原料。由于部分羟基被甲基、丙基等烷基取代，纤维素醚分子链中形成疏水区域。当温度高于特定值时，由氢键相互作用形成的笼形结构被破坏，使纤维素醚分子链疏水区域暴露，水分子被排出，分子间发生疏水相互作用形成微凝胶区，最终形成稳定可逆的水凝胶。

相较于纤维素醚，纤维素酯在水凝胶制备中的应用相对较少，只有醋酸纤维素等少数纤维素酯具有合成水凝胶的潜力。然而，纤维素化学交联水凝胶通常经过酯化反应制备，多元羧酸及其酸酐、不饱和羧酸等均可作为交联剂(表1)，用于酯化反应合成纤维素基水凝胶。Kono等[25]以1,2,3,4-丁烷四羧酸二酐为交联剂与纯纤维素溶液反应制备出超吸收性纤维素水凝胶，溶胀率达720 g/g。Seki等[29]分别以富马酸和柠檬酸为交联剂，合成了具有pH和离子响应性的羧甲基纤维素/羟乙基纤维素水凝胶。由于柠檬酸较强的亲水性，以柠檬酸为交联剂制备的水凝胶比富马酸为交联剂制备的水凝胶具有更强的吸收溶胀性能。Demitri等[32]以生物质基柠檬酸为交联剂制备的CMC/羟乙基纤维素复合水凝胶具有良好的生物相容性，保证了其在食品、药物、生物医用领域的安全性。该水凝胶的溶胀率与柠檬酸用量、CMC和羟乙基纤维素比例、干燥过程的均有密切相关性，当柠檬酸的质量分数为3.75%时，该复合水凝胶的溶胀率高达900 g/g。

表1 纤维素基水凝胶酯化反应常用交联剂列表

除小分子改性交联外，以纤维素或纤维素衍生物表面活性基团为接枝位点，在纤维素骨架上接枝聚合物也广泛应用于纤维素基水凝胶的研究中。接枝聚合有两种方式，一种方式是将聚合物侧链直接接枝到纤维素上，另一种方式是纤维素链上生成活性位点后进行单体聚合，包括自由基聚合、开环聚合(ROP)、原子转移自由基聚合(ATRP)等[36]。Zhu等[37]以CMC为自由基反应引发剂和一级交联剂，以N,N′-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)为二级交联剂，加入丙烯酸进行接枝共聚合成纤维素-聚丙烯酸双交联水凝胶，如图1所示。制备的水凝胶的抗拉强度和弹性模量分别在724～352 kPa和115～307 kPa 范围内，具体强度可通过调节MBA的含量来控制，同时该双交联结构，使得该凝胶具有高回弹性和低的残余应变，回弹率高于92%[37-38]。ATRP聚合具有反应活性可控、反应条件温和、接枝效率高等优点，是活性/可控自由基聚合反应中应用最广泛的技术，也是纤维素及其它天然高分子材料接枝共聚改性的主要途径，其中2-溴异丁酰溴(BrBiB)和2-氯乙酰氨为常用的引发剂[39]。Xu等[40]以羟丙基纤维素为原料，通过与BrBiB进行酯化反应制备出纤维素基大分子引发剂，在催化剂作用下与N-异丙基丙烯酰胺发生接枝聚合反应，并通过二乙烯砜进行后续交联，合成了温度响应性水凝胶。

图1 羧甲基纤维素/丙烯酸双交联网络高弹性水凝胶合成示意[37]

纳米纤维素可以通过后续表面化学改性引入功能基团合成功能性水凝胶，改性后的纳米纤维素也可以作为交联剂或增强剂用于合成复合水凝胶。Mckee等[41]通过瓜环结构与萘基和甲基紫精基的主客体相互作用，以聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯接枝CNC为增强体，与含有甲基紫精基的聚乙烯醇衍生物复合制备了一种具有优异自愈合性能的纳米复合水凝胶。Huang等[42]通过对CNC氧化改性，在其表面引入醛基，通过和羧甲基壳聚糖中的氨基进行反应构筑了具有抗菌、可注射、自愈合性能的水凝胶，如图2所示。其中，CNC作为该复合水凝胶中的“硬段”，起到支撑三维网络结构和提高力学强度的作用。

图2 DACNC通过亚胺键交联制备水凝胶[42]

2.2 壳聚糖基水凝胶

甲壳素是一种储量仅次于纤维素的第二丰富的天然多糖，壳聚糖是甲壳素部分脱乙酰基(脱乙酰率>50%)的产物，是目前发现的唯一一种天然碱性多糖。壳聚糖具有良好的溶解性能、良好生物相容性、低细胞毒性和可降解性等优点，广泛应用于功能性水凝胶的制备。

壳聚糖分子链上的氨基和和乙酰氨基可作为质子受体，转变为聚电解质，进而通过离子键和氢键等相互作用交联合成物理水凝胶。在酸性环境中，氨基可与质子结合形成带正电的季铵盐，通过添加柠檬酸钠、三聚磷酸盐、β-甘油磷酸盐等多电荷阴离子，形成静电交联，提高水凝胶的强度。Xu等[43]通过三聚磷酸盐和氯化钠混合溶液、NaOH溶液交替处理的方法成功实现了壳聚糖水凝胶的有效调控，制备了单层、双层和三层等系列壳聚糖水凝胶，提高了壳聚糖水凝胶的可塑性，有利于壳聚糖水凝胶在血管修复、软骨替代材料等领域的应用。Dalmoro等[44]通过在壳聚糖溶液中加入β-甘油磷酸盐成功制备了可注射温敏性壳聚糖水凝胶，β-甘油磷酸盐因带有负电荷，与壳聚糖分子中带正电荷的质子化氨基发生静电相互作用，促进了壳聚糖的凝胶化。通过一步核糖核酸模型药物的负载和释放行为研究表明该可注射型壳聚糖水凝胶具有优异的药物负载与缓释性能。除小分子交联剂外，海藻酸钠[45]、聚乙烯醇[46]、聚乙二醇[47]等可降解高分子也可通过物理或化学交联，与壳聚糖共混制备复合水凝胶。Rassu等[45]以壳聚糖和海藻酸钠2种生物基高分子材料为原料，通过氨基和羧基静电交联制备了生物基复合水凝胶，该复合水凝胶可作为去铁胺药物载体，能有效抑制药物的突释现象，克服了去铁胺在人体血液中半衰期短的问题，成功延长药物在体内的作用时间。

壳聚糖分子链上含有大量羟基和氨基，可作为活性位点进行接枝改性和化学交联，与纤维素类似，羟基同样可以采取酯化、醚化等形式进行交联制备水凝胶。Duan等[48]分别以壳聚糖和纤维素/CMC为原料，表氯醇为交联剂，制备了2种生物基水凝胶，并将其与前期制备的2种预水凝胶通过不同形式复合，制备了具有pH响应性的智能双层水凝胶。此外，含有双活性端基的小分子化学交联剂，如戊二醛、丙二醛、京尼平等，可通过与壳聚糖分子上的氨基反应，交联固化成水凝胶。京尼平是一种从栀子水果中提取的天然环烯醚萜类化合物，与醛类交联剂相比具有极低的细胞生物毒性，常作为醛类化合物的替代交联剂[3]。Khurma等[49]通过壳聚糖与聚乙二醇复合，以京尼平为化学交联剂，通过半互穿网络交联制备了pH/温度双敏性水凝胶，随着温度和pH的变化水凝胶溶胀率显示出优异的响应性能。改性高分子，如聚乙二醇，可利用末端羟基进行活化改性，引入反应性官能团，并以此为交联剂，在壳聚糖水凝胶的制备中得到了广泛应用。Zhang等[50]通过聚乙二醇与对醛基苯甲酸反应，合成了两端含有苯甲醛基团的改性聚乙二醇(DF-PEG)。将DF-PEG作为交联剂，利用醛基与壳聚糖分子中的氨基反应生成亚胺键合成了具有多重响应性能的壳聚糖水凝胶，芳香类亚胺键的高稳定性显著提高了水凝胶的力学性能，并赋予了该水凝胶优异的自修复性能。Du等[51]分别对壳聚糖和葡聚糖进行疏水化改性和氧化处理，并以这两种生物基高分子衍生物为原料通过亚胺键和疏水相互作用交联制备了可注射、自愈合、高黏附性的水凝胶敷料，其中壳聚糖上的疏水烷基链和季铵盐结构具抗菌止血的功能。不同于其它生物基水凝胶，壳聚糖基水凝胶大多利用氨基质子化形成的季铵盐结构以及氨基与醛基形成的亚胺键实现动态交联和功能化。

2.3 多肽或蛋白质基水凝胶

图3 两种蚕丝蛋白AaSF和BmSF混合原位成胶示意图[53]

自组装是多肽和蛋白质构筑物理凝胶的主要驱动力，在自组装过程中，可以通过改变体系温度、组分、溶剂等因素对水凝胶的结构进行有序调控。为了进一步提高多肽和蛋白质基水凝胶的力学性能和功能特性，众多研究中更加关注化学交联多肽和蛋白质基水凝胶。Jivan等[55]通过使用两个正交点击反应，即硫醇-马来酰亚胺Michael加成反应和硫醇-降冰片烯点击反应，从线性前驱体制备PEG-多肽水凝胶。通过Michael加成反应快速形成降冰片烯功能化的PEG-多肽嵌段共聚物，随后采用二硫醇交联剂将其光交联成水凝胶。制备的PEG-多肽水凝胶具有高度可调的理化性质和良好的细胞相容性。

为了获取更加复杂的三维凝胶网络结构，近年来出现了含多肽和蛋白质自组装的物理/化学双重交联水凝胶，多肽和蛋白质不但参与了凝胶网络的构建和对网络结构的控制，而且还赋予了水凝胶特定的功能，如酶降解和促进组织修复等。Wang等[56]选用了一种类弹性蛋白(ELP)的氨基酸序列，通过控制氨基酸序列特定部位的化学交联和物理自组装过程的相对时间，实现了三维“珠串”微结构水凝胶的有效制备和调控(图4)，该ELP水凝胶可用于亲水性和疏水性药物的双重负载。多肽或蛋白质基水凝胶具有良好的生物活性，可在酶的催化作用下降解吸收，在生物体内无毒副作用，在药物传递和可植入电子器件等生物医用领域有广阔的应用前景。

图4 三维“珠串”微结构ELP水凝胶化学共价交联和温控诱导自组装示意图[56]

2.4 其它生物基水凝胶

生物基水凝胶不仅局限于纤维素类、甲壳素类和多肽类，大部分天然高分子，包括淀粉、海藻酸盐、卡拉胶等均可通过物理交联或化学交联的方式构筑功能性生物基水凝胶。

淀粉是自然界中储量丰富的碳水化合物，广泛存在于植物种子、叶子、块茎、根、果实和花粉之中[57]。淀粉基水凝胶的合成方法主要是以淀粉与高聚物共混的方式构筑三维网络结构。Maity等[58]将淀粉与反应单体混合并进行共聚，经交联固化后制得水凝胶，随着淀粉的含量增加，水凝胶的亲水性增强，溶胀率提高，Cu(II)和Cd(II)的最大吸附量分别为214.5和193.9 mg/g。González等[59]通过Diels-Alder反应将呋喃化改性淀粉与双马来酰亚胺交联合成淀粉基水凝胶。通过向该凝胶体系中引入纳米石墨烯构筑纳米复合凝胶，可显著提高水凝胶的机械性能、抗菌性能和导电性能。

海藻酸是海藻多糖的主要品种，是由海带、藻类等提取的天然多糖碳水化合物。海藻酸钠可以在温和条件下和多价阳离子通过离子键交联成水凝胶，以Ca2+为交联点可以合成含水量高达90%～95%的水凝胶，当Ca2+含量较低时形成触变性水凝胶，随着Ca2+含量的增加，凝胶网络结构的稳定性逐渐提高，最终形成永久性水凝胶[60-61]。Chen等[62]以改性海藻酸钠和丙烯酰胺为原料，通过氢键、亚胺键等方式交联制备水凝胶, 如图5所示。物理相互作用和化学共价交联可以同时提高水凝胶的强度和韧性，可逆动态共价键的引入也赋予了水凝胶自愈合性能。

图5 海藻酸钠与丙烯酰胺通过动态可逆共价键交联的方式合成水凝胶[62]

除海藻酸盐外，卡拉胶是另一种藻类提取的天然高分子材料，是一种水溶性非均一多糖。卡拉胶主要通过与其它材料复合，利用其它水凝胶的协同增效作用和化学改性构筑复合水凝胶。Wu等[63]利用卡拉胶的离子相互作用和聚丙烯酰胺的共价交联网络制备了高透明度和高拉伸性复合水凝胶，其可承受各种机械变形，包括高达1 200%的应变、大范围弯曲和扭曲等。化学交联的水凝胶网络虽具有优异的机械性能，但化学交联的不可逆性和有毒化学交联剂的使用限制了相关水凝胶在生物医学领域的应用。Deng等[64]通过双物理交联网络结构制备了具有优异机械性能的卡拉胶基水凝胶。该双网络结构由丙烯酰胺-甲基丙烯酸十八烷基酯共聚物的疏水作用和卡拉胶的离子静电作用组成，合成的复合水凝胶具有良好的断裂拉伸应力(1 320±46)kPa和韧性(断裂能(6 900±280)kJ/m3)。

3 生物基水凝胶的应用

3.1 生物医学领域

3.1.1作为药物缓释和靶向传输的载体 生物基水凝胶具有类似于人体组织结构的黏弹性和适宜的机械性能，已成为组织工程支架的理想材料；其丰富的孔隙结构和良好的保水性也适于药物的封装和缓释，在药物输送领域具有广泛的应用潜力。在凝胶制备过程中，通过引入刺激响应性基团，可以实现凝胶在特定条件或特定位置可逆转化并释放药物，从而提高药物利用率。在水凝胶网络结构中引入不同含量的纤维素或甲壳素纳晶，既可以起到增强效果，又可以改变凝胶网络结构和形貌，可有效调控水凝胶结构中的药物释放。

温敏和pH响应性水凝胶是药物输送研究中常用的两类刺激响应性水凝胶。温敏水凝胶结构的共同特征是存在温度响应性疏水基团，如甲基、乙基、丙基等。随着温度升高，疏水链段之间通过疏水相互作用的共聚体链缔合增强，导致水凝胶收缩。当在纤维素、壳聚糖等天然高分子上接枝N-异丙基丙烯酰胺或N-乙烯基己内酰胺时，水凝胶随着温度升高溶胀率下降，可作为“启/闭”型药物释放材料[65-67]。由于人体胃肠道中的pH范围为1～7.5，其中唾液5～6、胃1～3、肠6.6～7.5和结肠6.4～7.0，pH值响应性水凝胶在靶向药物释放领域具有巨大的潜力[7]。Chang等[68]制备了pH值响应性壳聚糖/聚乙烯醇水凝胶用于抗肿瘤药物氟尿嘧啶的可控释放研究，当pH值为7.4时，该水凝胶具有优良的药物保持能力及抑制药物细胞毒性的作用，可作为注射药物载体对肿瘤细胞进行原位局部靶向治疗。

3.1.2作为生物组织工程的修复材料 生物基水凝胶网络中含有大量的水分，同时具有很好的生物相容性和可降解性，是理想的生物组织工程修复材料。作为组织工程的水凝胶支架需满足一定技术标准，包括易加工性、生物降解性、生物相容性、生物活性和细胞黏附性等，以有效地发挥作用并促进新组织的形成。Zhao等[69]利用羧甲基壳聚糖和无定型磷酸钙合成了一种新型纳米粒子复合水凝胶, 如图6所示。该水凝胶具有良好的生物相容性，可作为组织支架有效支持充质干细胞增殖和细胞黏附。应用研究表明：该复合水凝胶可显著提高骨再生的效率和成熟度，同时抑制了长期异位成骨模型中的骨吸收过程。此外，该水凝胶自身也具有骨诱导性，可诱导间充质干细胞中成骨细胞调节因子和骨标记物的表达。

图6 纤维素基水凝胶的矿化原理[69]

Wang等[70]先将海藻酸钠溶液浸渍到脱木质素木材中，然后引入钙离子，通过静电相互作用交联制备了水凝胶，并以此为沉积模板原位矿化羟基磷石灰纳米晶，制备了具有高强度和骨传导性能的各向异性水凝胶复合材料。该水凝胶良好的生物相容性,羟基磷石灰纳米晶体有序排列可以促进前成骨细胞增殖和分化并诱导骨成形，可作为支架用于骨修复。Xu等[71]利用溶剂置换法制备了纯纤维素物理水凝胶，并以此为基体通过界面聚合，在其表面原位生成了具有层级结构的聚苯胺微米纳粒子，聚苯胺的引入赋予了该水凝胶优良的导电性能，可用于诱导神经元黏附和定向延伸，有助于促进神经修复和再生。纤维素水凝胶作为载体起到了骨架支撑作用，并凭借良好的生物相容性和柔韧性在神经支架材料方面表现出巨大的应用潜力。Wei等[72]以壳聚糖和海藻酸钠的衍生物为原料，通过席夫碱反应形成动态可逆交联，制备了具有可注射和自愈合特性的水凝胶，将其作为细胞培养基用于神经干细胞的体外增殖分化，不仅可以检测细胞生长情况，还可有效解决植入过程中细胞流失和剪切受损等问题，并且该水凝胶具有类似于脑组织的机械强度，移植到小鼠体内后可继续作为三维支架，为细胞增殖提供有利环境。

利用水凝胶类似于人体组织的理化性质，结合生物基材料良好的生物相容性，制备的生物基水凝胶敷料不仅具有良好的柔韧性、黏弹性、透气保湿性，还能够阻隔细菌感染，促进伤口愈合[3]。吴述平[73]制备了壳聚糖/半纤维素/TiO2纳米颗粒复合水凝胶。该水凝胶具有优良的止血功能和抗菌活性，其对兔耳动脉创面止血时间为1 min，伤口的出血量仅为0.08 g，明显优于市场上同类产品明胶海绵和止血海绵。同时，该水凝胶还具有优良的生物相容性和抗菌性能，对肺炎双球菌和金黄色葡萄球菌的抑菌率接近100%。Dantas等[74]系统评估了海藻酸钠/壳聚糖复合水凝胶薄膜对大鼠机体烧伤创面愈合的改善作用，通过与未处理实验组、单一纤维素膜处理实验组以及激光辅助治疗实验组进行对比分析发现：激光辅助疗法的海藻酸钠/壳聚糖复合水凝胶敷料可有效促进皮肤的胶原化过程、上皮和血管形成，显著改善了烧伤愈合效果。Cheng等[75]以硫醇化修饰的牛血清蛋白为主要原料，通过巯基与银离子的配位交联成功构建了具有血管化和抗菌能力的可注射多肽-蛋白质水凝胶，以此模拟细胞外基质用于伤口愈合,如图7所示。

图7 蛋白质基抗菌水凝胶合成原理及应用示意图[75]

实验结果显示：银离子不仅具有抗菌特性，还可以接枝含有硫醇基团K2(SL)6K2(KK)活性多肽，赋予水凝胶血管化能力，该水凝胶在伤口愈合的早期能够促进皮肤的胶原蛋白沉积和血管再生，进而加速伤口愈合。Mao等[76]以细菌纤维素水凝胶为基体，通过原位沉积的方式引入明胶和硒纳米粒子，构筑了具有显着抗菌、抗氧化和抗炎能力的多功能纳米复合水凝胶，用于伤口愈合。该水凝胶除了具有良好的物理机械性能和生物活性，还能够对负载物进行持续缓释；同时，对于胶原蛋白沉积和肉芽组织生成具有显著功效，能够有效地避免伤口感染，促进皮肤再生。

3.2 材料领域

水凝胶的三维网络结构为金属离子和染料分子的渗透提供了通道，其多孔结构为吸附质的富集提供了足够的空间，生物基材料表面的羟基、羧基、氨基、磺酸基等官能团作为活性位点通过静电相互作用为吸附提供了驱动力，因此，生物基水凝胶可以作为吸附材料用于污染物的分离[3]。被吸附离子或分子与凝胶中的官能团主要有以下3种不同的相互作用方式：1)N和(或)O的孤对电子与金属离子之间的络合作用[77-78]；2)凝胶网络中质子化的氨基、羧基等各种阴、阳离子之间的静电相互作用或离子交换作用[79-80]；3)以络合金属作为成核位点的金属离子结晶[77,81]。

Ma等[82]以废旧棉纺织品、AM为原料，BIS为交联剂，制备了一系列纤维素基复合水凝胶。该复合水凝胶具有多孔和片层结构，赋予其对Cd2+，Cu2+和Pb2+等重金属离子优异的吸附性能和良好的可重复使用性。Tan等[83]以含氨基的水溶性桃胶多糖为原料，表氯醇为交联剂，通过化学交联构筑了桃胶多糖基水凝胶，该水凝胶对Cr6+离子吸附符合准二级动力学和Langmuir等温模型，最大吸附容量可达188.32 mg/g，对Cr6+的去除效率高于 99.5%。除重金属离子外，工业废水中印染废水也占有较大的比例，印染废水中的阴、阳离子染料可通过水凝胶吸附来处理。Qiu等[84]通过自由基聚合法制备了聚丙烯酰胺/海藻酸钠接枝蒙脱土高吸水性复合水凝胶，其对阳离子染料亚甲基蓝的最大吸附量高达2 639 mg/g，远高于聚丙烯酰胺/蒙脱土复合水凝胶的亚甲基蓝最大吸附量(1 954 g/L)。Yan等[85]通过温控诱导，以羟丙基纤维素为原料，环氧氯丙烷和氨作为交联剂，在碱性条件下合成了微孔水凝胶。在季铵盐和染料阴离子之间强静电相互作用条件下，该阳离子型水凝胶对阴离子染料如甲基橙具有优异的吸附能力，最大吸附量达到2 478 mg/g。

通过化学改性在水凝胶体系中引入功能性基团或添加无机纳米填料进行复合，可有效提高生物基水凝胶的吸附选择性和吸附量。Chatterjee等[86]研究发现，含有0.01%(质量分数)碳纳米管的壳聚糖基复合水凝胶对刚果红的吸附能力比未加碳纳米管的壳聚糖水凝胶高2.5倍。Yan等[87]采用氯乙酸对壳聚糖水凝胶微粒进行醚化改性，可有效提高该水凝胶对Cu2+的选择性吸附。Nata等[88]制备了一种易收集的纤维素/胺化Fe3O4复合水凝胶，氨基在低pH值条件下的质子化可有效提高其对金属离子的吸附性能。

3.3 其它应用

生物基水凝胶在产品包装、驱动传感、光电催化等领域也具有巨大的潜在应用价值。Gregorova等[89]以聚乙烯吡咯烷酮和CMC为原料，制备了具有柔韧、透明、保水、透气、可生物降解等性能的复合水凝胶薄膜，可用作环保型包装材料。离子型生物基复合水凝胶如CMC/壳聚糖、纤维素海藻酸盐等，具有较高的环境敏感性，会对pH值、离子强度和电场等外部刺激因素做出响应，水凝胶两侧差异性收缩润胀在内部产生不对称应力，使水凝胶表现出固定形变，可用作微传感器或制动器。此外，也有相关研究利用生物基水凝胶的介电性能，通过原位沉积聚合或层压复合等方式将水凝胶表面与导电材料复合，用于组装超级电容器。生物基水凝胶三维网络结构不仅可以作为电解液的流动通道，还提供骨架支撑作用和机械强度，起到固定电解质的作用。Sheng等[90]以海藻酸钠作为固体电解质、以非晶氧化钼作为电极组装了可降解的超级电容器，用于可植入医疗电子器件。利用四唑盐(MTT)比色法对该器件所用材料进行了细胞毒性的评估，结果显示：氧化钼微纳米片和海藻酸钠电解质具有较高的生物相容性，器件封装后，在模拟体液环境(37 ℃，0.1 mmol/L 磷酸缓冲盐溶液)中可以有效工作 30 d，任务完成后会在体内完全降解。

生物基水凝胶作为Ag[91]、Au[92]、Pd[93]和TiO2[94]等金属粒子的载体，在催化领域也有广阔的应用前景。水凝胶之所以能够稳定负载无机催化剂，除了充分利用其本身多孔结构和高比表面积外，还得益于水凝胶网络表面的羟基、羧基、胺基等活性官能团，这些基团能和金属离子或纳米颗粒络合配位，从而使得催化剂被螯合固定在凝胶网络表面。Yang等[95]在没有使用任何还原剂、分散剂的条件下，在细菌纤维素水凝胶的三维网络结构中原位合成Ag纳米颗粒，制备了银纳米颗粒掺杂的细菌纤维素纳米多孔膜。由于其独特的纳米多孔结构，所制备的膜对两种典型的有机染料(罗丹明6G和甲基橙)表现出高效的连续催化脱色，而且它具有优异的可回收性，即使在重复使用10次后，脱色效率仍保持在99%。

4 总结与展望

随着水凝胶应用领域的拓展，单一的交联结构已经不能满足其使用过程中的机械性能要求。互穿网络结构在水凝胶交联体系中有良好的发展前景，其中化学交联提供强度，而物理交联作为“牺牲键”提供韧性，双网络交联结构独特的能量耗散机制使水凝胶的机械性能明显提升。此外，由动态共价键或其他超分子相互作用产生的可逆交联结构，在水凝胶可注射、自修复、形状记忆等性能的开发和研究中也逐渐得到关注。

近年来，生物基水凝胶材料在基础研究取得一系列显著成果的同时，实际应用也面临着诸多挑战，比如开发无细胞毒害性的交联剂和改性剂，提高刺激响应速率和识别精准度，提高吸附量和负载量，改善其抗疲劳性和极限环境适应性等。结合时代发展趋势，对水凝胶未来开发利用作了以下展望：1)以生物基水凝胶模拟细胞质外基质微环境进行细胞培养，并利用水凝胶流变特性和自愈合性能，结合4D打印技术，对生物组织进行体外诱导增殖和可控生长，有望实现器官或组织再生和移植。2)刺激相应性水凝胶目前已能够针对pH、温度等多种物理化学信号作出响应，但是对激素、神经信号等生物信号的刺激响应性鲜有报道，生物信号响应性或将成为医用水凝胶的研究热点。3)水凝胶三维网络结构含有大量亲水基团，在海水淡化、油水分离、污水净化、水收集等方面有广阔的发展前景；同时，生物基材料来源广泛、成本低廉、可自然降解，可广泛应用于农业、工业等基础行业。随着研究的不断深入、制备工艺的完善以及凝胶性能的提高，相信不久的将来，生物基水凝胶材料将在多个领域逐步得到应用。