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探索现代给药系统 护航人类生命健康记宁夏医科大学基础医学院苟国敬教授及其团队

时间:2024-05-22

◎ 文/于海芳 宣继航

现如今,随着生活压力越来越大,肿瘤发病率的上升趋势越发突出。2021 年刚刚过去的三个月中,演艺界就有多位艺人因恶性肿瘤去世,其中不乏年轻人。无论是从个人的生命健康还是从国家的长远需求来看,对于肿瘤药物的创新研发,不仅仅是医学上的进步,更是为人类生命注入了新的希望。

关于MLDH 生物转运与磁靶向缓释系统的药效、药理机制及智能化发展——“磁性层状复合氢氧化物生物靶向转运”项目以及“基于层状复合氢氧化物载体的磁靶向缓释化疗制剂”项目,是由宁夏医科大学基础医学院二级教授、药学院药剂学专业研究生导师、国家百千万人才工程第三层次新世纪学术、技术带头人——苟国敬教授及其团队近年来的重要创新成果。作为项目负责人,苟国敬教授不断激发成员创新能力,让每一个成员都发挥出了最大价值,在科研路上不断攻克技术难关,多年来砥砺奋进、成绩斐然。

基因转移是基因治疗的关键

“磁性层状复合氢氧化物生物靶向转运”项目通过研发磁性层状氢氧化合物(magnetic layered double hydroxide,MLDH) 新型载体构建MLDH-DNA 转运系统,借助MLDH 的顺磁性与控释功能实现了DNA 在体内的磁靶向转运;以荧光黄和核酸染料标记DNA 为客体制备MLDH 磁性荧光探针,跟踪研究MLDH 运载系统的细胞及体内转运过程。该项目获得3 项发明授权及以下成果:(1)获得MLDH 透过细胞膜、穿越细胞质,将药物或生物分子送达细胞核、富集至核仁的直观证据;(2) 利 用MLDH-DNA 转运系统,将DNA 顺利快速送达细胞中心;(3)基于MLDH 的粒子形态及染料分子的荧光信号,利用TEM 电镜及激光共聚焦荧光显微镜技术有效跟踪细胞传递过程,开发具有荧光示踪、磁分离及靶向转运功能的复合结构平台。

首先, 通过研发MLDH-FLU插层组装型磁性荧光探针,研究细胞转运过程,探讨MLDH 细胞转运机制,获得MLDH 透过细胞膜、穿越细胞质,将生物分子送达细胞核富集至核仁的直观证据,为基因的化学转运技术奠定了理论基础。

其 次, 发 明“MLDH-DNA 基因运载系统”及合成技术,实现对基因分子保护、控制释放与磁靶向转运的融合统一,将DNA 顺利快速送达细胞中心。构建对DNA 有保护、释放控制和磁靶向转运作用的新型基因转运系统,完成针对裸基因片段及修复DNA 片段体内靶向转运系统化学合成的专利技术。

最后,将DNA-nucleic acid dye插载到MLDH 内层,解决基因靶向转运过程的示踪问题,获得了具有荧光发射及靶向转运功能的复合结构纳米平台。所研发的MLDH/DNAnucleic acid dye 磁性荧光探针,对探讨MLDH 的细胞转运机制、开发生物靶向递送技术有重要意义。

与现有基因化学转移技术相比,该项目的技术创新高度体现为:(1)在国内、外率先实现了基因靶向转运与有效保护、缓释控制在载体结构层面的融合统一。(2)替代目前成熟的磷酸钙载体,建立了有层状组织架构、载体与容体间有特殊超分子键合作用、可实现磁靶向与核靶向转运的新型基因运载系统,使基因运载的物理化学导向技术手段、效率和递送深度等发生了深刻变革。

另外,该项目研发新型MLDHDNA 磁靶向转移系统,解决了基因治疗过程靶向转移的关键技术问题;取得的化学转移技术成果在未来国际现代药剂生产及生物智能化技术领域有理想的应用前景,对提高细胞核转运效率、实现智能调控有深远影响,对建立高效转运系统、开发有商用价值的基因产品有着重要意义。

助推磁靶向化疗药物的创新设计

“基于层状复合氢氧化物载体的磁靶向缓释化疗制剂”项目,是在设计研发“右旋糖酐-磁性层状复合氢氧化物-氟尿嘧啶”(Dextranmagnetic layered double hydroxide fluorouracil,DMF)磁靶向缓控释给药系统的基础上,针对DMF 的制剂化途径、制剂药效学、靶向疗效学及DMF 系统的智能化问题开展的纵向研究,验证“整合Fe(OH)x 的顺磁结构与LDH 的缓释作用设计多功能运载系统、开发新型靶向—缓释制剂”构想的科学性。

聚焦DMF 化疗制剂开发,发明DMF 磁性缓释片、液态DMF 脂质体和固态磁性脂质体,建立DMF 制剂磁靶向疗效学研究方法,为临床应用及商用药品开发提供基础实验数据。第一、基于“传统辅料-MLDH运载-剂型化”效应,利用传统辅料的赋形作用,用压片法制备亲水凝胶型DMF 骨架片;将DMF 纳米粒包进脂质体核心,使脂质体的靶向效果通过核心磁性骨架得到改变,提高DMF 的流动性与循环稳定性;以DMF 系统为核心,用大豆卵磷脂、胆固醇及甘露醇作辅料,通过脂质体加工、冷冻升华制成DMF 固态脂质体。第二、验证DMF 制剂在体外及体内生物环境的磁靶向-缓控释性能。DMF 缓释片体外磁响应敏感,药物释放遵循零级动力学方程;口服给药的肝首过效应低,在体内呈长效、多级药物过程,磁场干预增加DMF 进入体循环的量、延迟达峰时间,使血药浓度水平更趋平稳,靶向分布指数上升。DMF 磁性脂质体具有典型的体外控释特性、灵敏的磁靶向性、抑制癌细胞增殖的较强活性及特殊持久的体内药物过程。第三、检验DMF 脂质体的磁靶向治疗效果。对荷MGC-803实体瘤裸鼠腹腔注射的抑瘤率达到60.7%,磁干预时升至73.3%,接近乃至超过文献报道瘤体直接给药或血管给药的抑瘤率;Ki-67 阳性表达降至0.1647±0.0119,磁干预降至0.1424±0.0264;肿瘤组织微血管密度降至29.78±7.09,加磁干预低至22.78±4.85。为临床应用和商用制剂研发生产提供了理论依据。该项目从磁性载药粒子设计上改变现有磁靶向给药系统的载体类型与组装方式,实现给药系统磁靶向转运与缓释控制的融合;推动MLDH 制剂化进程。

该项目的创新技术包括,首先,合成DMF 纳米药物,用HPMC 及壳聚糖作骨架材料,通过粉末压片法制备给药周期12h 的磁性DMF 缓释片;通过动物实验评价DMF 缓释片口服给药的体内药动学及磁场干预下的药物靶向分布。其次,以“右旋糖酐-磁性层状复合氢氧化物-氟尿嘧啶”超分子为核心,以大豆卵磷脂和胆固醇作脂质原料,用逆向蒸发法制备DMF 磁性液态脂质体;以磁性液态脂质体为基础,利用冷冻升华技术制得DMF 磁性固态脂质体。联合传统脂质体化技术与DMF 纳米合成技术,研发磁性DMF 脂质体,为FU 的磁靶向化疗提供现实途径;通过家兔静脉注射给药药动学实验,考察脂质体的体内药效学及靶向分布特征。最后,从疗效、机制和微观分析3 个层面验证DMF 脂质体的抗肿瘤增殖效果:(1)腹腔注射DMFL的抑瘤率及实用效果优于现有同类制剂;(2)肿瘤增殖力指标(VEGF、Ki-67、CD34)测评证明,DMFL显著减弱瘤组织血管内皮细胞活性、抑制癌细胞增殖活力、控制瘤组织微血管数量,能有效阻扰肿瘤扩增机制;(3)组织病理染色、肿瘤切片分析及细胞生物学结果证明,DMFL纳米粒的磁靶向性、药物缓控释作用及独特的细胞生物学效应在抑制体内癌细胞的恶性增殖中起了重要作用。通 过DMFL 对 荷MGC-803 实体瘤裸鼠的磁靶向疗效学研究,客观检验DMF 磁靶向-缓释脂质体抗肿瘤体内扩增的现实效果。

通过治疗技术的效果对比可见,DMF 脂质体抗肿瘤效果突出,腹腔注射的抑瘤率60.7%,靶向干预上升至73.3%,接近乃至超过文献报道瘤体直接给药或血管给药的抑瘤率;Ki-67 阳性表达降至0.1647±0.0119,磁干预降至0.1424±0.0264;肿瘤组织微血管密度降 至29.78±7.09,加磁干预低至22.78±4.85。(2)DMFL 纳米粒能将药物送达癌细胞核,有效、直接地抑制癌细胞核增殖活性,引发癌细胞胀亡、根除病灶。

该项目的关键技术在于,不仅解决了DMF 纳米粉末的片剂化问题,研发给药周期12h 的磁性DMF骨架缓释片,在国内、外首次实现氟尿嘧啶的口服给药,为应用FU 进行靶向化疗提供了便捷途径。而且还解决了DMF 纳米粒子的脂质化问题,联合传统脂质体技术、冷冻干燥技术及DMF 纳米药物合成技术,研发液态磁性DMF 脂质体和固态磁性脂质体,为广谱抗癌药物在磁靶向化疗中的应用提供了有效途径。另外,建立肿瘤模型,进行药效、药动、疗效学研究的生物取样,宏观监测、组织形态学检查、肿瘤细胞生物学检测及免疫组化分析,为纳米制剂的药效、疗效及病理学研究奠定了方法学基础,将LDH 超分子化学研究推进到制剂化、医学、疗效学及病理学层面。可见,该项目深入、全面研究DMF 给药系统制剂化的途径、工艺条件、产品性能及药效学、疗效学,获得完整的实验数据;成果的整体水平居于国内、外同类研究的领先地位。

通过“基于层状复合氢氧化物载体的磁靶向缓释化疗制剂”项目研究,发现了MLDH 系统的细胞核靶向转运特性,证明“右旋糖酐-磁性层状复合氢氧化物-氟尿嘧啶”给药系统的磁靶向-缓控释兼融性及其优异的抗肿瘤效果,为DMF 制剂研发、生产及后继的临床应用提供了理论依据,对指导新型靶向转运系统的生物医学研究及化学生物学研究有重要的学术价值;并且该项目的发明成果,有助于推进现代给药系统的设计创新,开发高效广谱靶向-缓释制剂,为开发新型商用靶向缓释制剂、占领国际新型给药高新技术产业的制高点提供新的技术支持。

不仅如此,该项目研发的DMF制剂,具有突破特殊生物屏障(如血脑、胞膜及核膜屏障)的特殊优势,产品性能稳定、可持续开发且成本低廉,是进行靶向化疗的高效药物。并且该项目技术可对现有的一线抗肿瘤化疗药物进行剂型改造,产出更优异的化疗药品或针对特殊生物屏障的特种药剂。通过DMF 化疗制剂的开发利用有望带动外磁场型理疗(如电磁场,嵌磁帽、乳皂、腰带、腹带、鞋等)及内磁引导(如支架、导管)产品和技术的协同发展。另外,DMF 系统与光、电、热、pH 变化等响应媒介物结合,有望开发更新的智能化多功能系统,将带来诊疗一体化技术,磁致热、电、光学诊疗平台等纳米医学技术及产品的革命性进展。

未来,苟国敬教授及其团队将会在药学领域作更深入的研究与发展,对现代给药系统做更深层次的探索,为人类生命健康保驾护航。

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