上海国宝企业发展中心：以研发引领虫草素产业化

作为中国虫草素产学研合作战略联盟发起单位，上海国宝企业发展中心是集研发、生产、经营为一体，以现代生物工程产业为导向与重点的原创型民营高科技企业，充分运用注册浦东张江高科技园区的有利环境，发挥社会智力合成的优势，成功研制和开发了多项具有自主知识产权的高科技产品。人工培育的北冬虫夏草子实体工厂化生产及虫草素、虫草多糖的综合开发，是重点成果之一。

高标准打造研发团队

上海国宝企业发展中心目前已拥有国宝生物工程研究所、张江研发中心、海外专家工作站、浦东实验工厂、江西国宝实业有限责任公司等一系列集科、工、贸为一体的组织结构。

上海国宝企业发展中心在编90余名员工中，党员占30%，具有中、高级职称的占48%，具有大学以上学历的占78%，另外还与十余所全国重点院校，科研单位建有各种不同形式的合作关系。18年来，在上海浦东新区政府支持下，上海国宝企业发展中心相继聘请了几百名从事基础研究和应用研究的专家、教授，在全国率先组建起了首个民营企业的专家委员会，和“北冬虫夏草药效学及药理学研究专家攻关小组”，并按专业建立了十五个学科组，形成了企业专职和兼职相结合的专家科研队伍。

在虫草产业化过程中，上海国宝企业发展中心相继在张江高科技园区组建了符合GMP标准的研发中心，设立了组培、营养、提取、工艺、检测等八个功能实验室；由中、高级科技人员担任相关科题负责人，在上海浦东和江西宜春建立了2个拥有4000平方米的生产实验基地。

虫草素结晶图

高纯度虫草素

上海国宝企业发展中心建立有完善的北冬虫夏草子实体生产工艺操作规程和北冬虫夏草子实体安全岗位操作法（SOP）；在生产各环节设有质量监控点，保证所生产的产品达到企业质量标准要求，并在上海质量技术监督局申报了“北冬虫夏草”、“虫草胶囊”、“虫草素”的质量标准备案；企业的产品质量完全达到和超过企业标准，虫草素的含量长期稳定在1.2%以上，虫草多糖保持在12.5%以上。

联合攻关解决技术难题

上海国宝企业发展中心产品质量长期来经中科院药物研究所、上海市疾病预防控制中心、上海中药质量检测站、SGS国际公证行和中国食品质量检测中心等权威机构系统全质检测，证实产品主要营养和药效成份如虫草素、腺苷、虫草多糖、虫草酸等含量均明显高于天然虫草，并且也领先于同类产品，完全达到和超过企业制订的质量标准。

在工厂化人工培育北冬虫夏草和从培养基质中提取有效物质这两大方面，上海国宝企业发展中心已累计申报发明专利和实用新型专利18项，已正式获得了国家两项发明专利授权（专利号：ZL99124190.8和ZL99124200.9）和9项实用新型专利授权；在工厂化人工培育北冬虫夏草的关键技术中拥有自主知识产权，并已有十七篇论文在国家核心期刊发表。

对于北冬虫夏草工厂化生产的关键技术问题，上海国宝企业发展中心已经基本解决。在18年的探索研究中，上海国宝企业发展中心明确工厂化生产标准，提出和解决了人工培育北冬虫夏草的生长周期；光照、湿度和温度对虫草生长的关系；营养基、营养液的配伍与优化；菌种的筛选、优化、复壮和保存；虫草的生物转化率与出草率；工厂化人工培育冬虫夏草的生产工艺规程、生产工艺装备、生产操作方法、产品质量标准、控制方法和检测方法等重大关键技术问题。

从开展工厂化人工培育北冬虫夏草子实体的项目以来，上海国宝企业发展中心在相关研究院所协助下，对产品展开了急毒、致残、致畸的研究；展开了抗疲劳、耐缺氧、对生殖系统功能的研究；展开了抗肿瘤生长及转移，抗白血病活性，对减轻放、化疗毒副反应的研究；展开了调节和增强人体免疫功能系统的研究，并为工厂化培育的北冬虫夏草产业化后，研制开发系列的国家级新药和养生保健品，作了大量的基础性研究工作。

对北虫草子实体和培养基中所富含的虫草特有活性物质“虫草素”，上海国宝企业发展中心用本课题研究的独创制备方法，获得了大量的高纯度虫草素（含量≥98.8%），通过中心独创的工艺，工业化小规模批提取纯化能力已达到50g以上；通过紫外、红外、液相、色谱、质谱、核磁共振、X-衍射、电镜等分析方法的验证，制备的虫草素不仅与美国标准品化学位移完全相同，而且纯度明显高于美国SIGMA公司标准品（SIGMA公司提供的高纯度虫草素标准品价格为每克70000元以上）；中心制备的高纯度虫草素经毒理学最大耐受量实验结果表明，无明显毒性反应。

产学研结合推促产业化发展

上海国宝企业发展中心在实施“863”计划项目过程中，通过产学研相结合的方式，邀请中国医学科学院药物研究所、上海医药工业研究院、上海复旦大学、上海交通大学、上海中医药大学等单位，共同参加了中心组建的“北冬虫夏草药效学及药理学研究专家攻关小组”，检索了国内外近三年相关参考文献668篇，包括中文文献300篇、外文文献368篇；报名参与基础和应用研究的科研人员360名，包括教授135名、具有中级职称以上科研人员145名、博士、博士后35名、硕士45名（其中也包含了王振义院士和吴孟超院士所领衔的专业学科团队）；共同对工厂化培育的北冬虫夏草子实体初步展开了——急毒、致残、致畸的研究；抗疲劳、耐缺氧、对生殖系统功能的研究；抗肿瘤生长及转移，抗白血病活性，对减轻放、化疗毒副反应的研究；对心脑血管系统调理高血脂的研究；对人体肺、肾、肝等器官的抗纤维化研究；调节和增强人体免疫功能系统的研究。并初步完成了虫草“肿瘤减毒新药”和“虫草素治疗高脂血症新药”的部分药学、药理学、毒理学的临床前研究，取得了十分可喜的成果。

工厂化培育北冬虫夏草子实体实景图

在执行“十一五”“863”计划项目过程中，上海国宝企业发展中心同中国医药科学院药物研究所合作，开展用高纯度虫草素治疗高脂血症的临床前药效学研究，结果发现：虫草素制剂具有十分明显的调节血脂功能，其功效超过目前国内外主流调血脂药物，如他汀类、贝特类，有望开发成为我国一类新型的调血脂药物，另外，其降血清总胆固醇和减肥功能也十分明显，且无毒副作用的不良反应，完全符合具有自主知识产权、中国独创、世界领先、具有专利保护、成药性好、可产业化的新药开发条件。

上海国宝企业发展中心委托上海医药工业研究院等单位，对虫草素制剂药效学研究证实：对动物移植性肿瘤（包括：肝癌H22、Lewis肺癌、S180肉瘤）、对人体肿瘤裸鼠移植瘤（包括：肺癌A549、乳腺癌MDA-MB-435）都有非常显著的抑制作用；对Lewis肺癌免疫功能，包括对脾淋巴细胞增殖、NK细胞活性和IL-2分泌等均有明显增强作用；合并放疗（Cs137）、合并化疗（CTX、MTX、MMC）对肝癌H22均有十分确切的增效作用。

通过不断的研究和探索，上海国宝企业发展中心不仅建立了全国首个虫草素企业标准，还获得了国家发明专利的授权，对虫草素提取、纯化、制备制定了完整的生产工艺规程和生产技术操作方法，确保了虫草素的高纯度和高得率。为使虫草素将来申报国家一类原料新药，保障药效、药理、毒理及临床各项研究工作的顺利展开，上海国宝企业发展中心已储备了可制备100千克纯度为98%以上虫草素的中间体，为虫草素开发成工业化生产的新药提供了资源保障和技术支撑。

近年来，上海国宝企业发展中心主持的虫草产业化项目分别被国家科技部评为科技兴贸重大攻关项目；被国家发展计划委员会评为高科技产业化重大推进项目；被国家经贸委评为国家级新产品；被上海市政府评为上海市优秀新产品、上海市A级科技成果转化项目、上海市现代生物重点项目；全国“星火杯”金奖；上海科技博览会金奖；列入上海市科委中药现代化专项；本项目的北冬虫夏草人工替代品规模化生产关键技术，正式列入国家“十一五”“863”计划，2012年北冬虫夏草规模化生产和虫草素相关研究被列入国家“十二五”“863”计划。