碳离子治疗系统的研发与成果转化＊

■ 肖国青 李强 张小奇 夏佳文 赵红卫 袁平 马力祯 蔡晓红 高大庆 许哲 石健 孙国平 李国宏 王坤 张红 詹文龙

1.中国科学院近代物理研究所 兰州 730000

2.国科离子医疗科技有限公司 北京 100190

1 重离子治疗癌症的特点和优势

放射治疗作为癌症治疗的3 大方法之一，近年来得到了长足的发展。重离子束射线相对其他常规放疗用射线，在放射物理学、放射生物学及临床治疗中表现出的特性，对肿瘤治疗具有独特优势。

重离子是指原子序数大于2（即元素周期表中比氦重的元素）的原子失去部分或全部电子后形成的带电粒子。重离子治疗是指运用重离子束射线治疗肿瘤的一种手段。重离子治疗主要有以下优势：

①重离子射线具有独特的深度剂量分布。重离子束在穿越生物组织的过程中沉积的剂量较小（坪区），剂量主要沉积在其射程的末端（峰区），这个峰被称为布拉格峰（Bragg Peak）。“峰区”沉积的能量密度比“坪区”高数倍，可通过调节重离子的能量，使Bragg峰精确落在肿瘤处，从而精准杀灭肿瘤（图1）。在“坪区”，由于损失的能量密度低，对正常组织损害较小，所需照射野少，有利于保护正常组织和关键器官。

②重离子射线的相对生物学效应（Relative biological effectiveness, RBE）高。重离子进入生物组织时，在“峰区”沉积的能量密度高，使得“峰区”细胞的脱氧核糖核酸（DeoxyriboNucleic Acid, DNA）产生双链断裂的比例较高，重离子相对生物学效应比常规光子射线要高约3 倍，因而，重离子对肿瘤细胞的“杀伤力”更大，治疗周期更短。

图1 重离子束在人体内的深度剂量分布

③重离子射线氧增比（Oxygen Enhancement Ratio,OER）小。跟常规光子放疗不同，重离子主要是通过电离形成的高密度二次电子的电离作用导致DNA 双键断裂来杀灭肿瘤，重离子对肿瘤细胞的杀伤不依赖于氧的存在，重离子氧增比小，可用于治疗供血不足的乏氧肿瘤。

④可进行正电子发射计算机断层显像（Positron Emission Tomography,PET）在线剂量验证。重离子射线与生物组织的原子核相互作用后会产生正电子发射体，利用PET 进行外部成像，并与治疗计划的电子计算机X射线断层扫描技术（Computed Tomography, CT）图像比对，可以对重离子束照射到体内肿瘤的剂量分布进行在线验证，保证治疗的安全性。

重离子束以其独特的深度剂量分布和高的相对生物学效应等优势，特别适用于不宜手术、对常规射线不敏感的难治肿瘤的治疗。在国际上被誉为21 世纪最理想的放疗用射线。

2 重离子治疗肿瘤的国际发展现状

重离子治癌研究起源于美国[1]，早在1946年，美国威尔逊首次提出用重离子进行肿瘤放疗。1975年，美国劳伦斯伯克利国家实验室（Lawrence Berkeley National Laboratory，LBNL）利用其已有的科研加速器装置率先开展重离子治疗肿瘤研究，截至到1992年关闭共收治各种难治癌症患者2487 名，其中用4He 离子束治疗的有2054 人；用12C、20Ne 离子束治疗的受试者约有433 人。治疗的肿瘤局部控制率较X、γ 和电子束等治疗提高了2～3倍，取得了很高的肿瘤治愈率，较常规放疗的疗效等有明显优越性，初步验证了重离子治疗的有效性[2]。

1993年，日本国立放射线医学综合研究所（National Institute of Radiological Science, NIRS）建成首台医用重离子加速器（HIMAC），用于重离子治癌及放射医学研究。1994年6月，第一批患者在HIMAC 装置上接受了碳离子束治疗，取得良好效果。2001年，兵库离子束医学中心（Hyogo Ion Beam Medical Center, HIBMC）建成医用重离子加速器（PATRO）开始治疗患者。之后群马大学医学院、九州等地也已相继建成医用重离子加速器并投入运行。由于重离子束治疗取得了显著疗效，日本政府规划将在全国建造50～60 台重离子束治疗专用装置。

1996年，德国重离子研究中心（GSI）建成重离子治癌装置（HITAG）。GSI 借鉴美国LBNL20Ne 离子束和日本NIRS12C 离子束的治疗特点和治疗经验，开发和应用了点扫描系统和正电子发射断层技术两大技术手段，达到重离子束适形放射治疗和束流实时在线监控，使重离子治疗技术更趋完善[2]。1997年12月，GSI 开始利用高能碳离子束治疗患者，临床疗效显著。此后，德国马堡和意大利相继建成医用重离子加速器，奥地利等国家也启动了重离子治癌项目。

1995年，中国科学院近代物理研究所（以下简称近代物理所）承担国家攀登计划（B）“核医学与放射治疗中先进技术的基础研究”项目“重离子治癌技术的研究”科研任务，在国内率先开展相关研究。2006年11月，近代物理所（Institute of Modern Physics, IMP）联合相关单位在兰州重离子加速器（Heavy Ion Research Facility in Lanzhou,HIRFL）进行首次碳离子治疗前期临床试验研究，效果显著[3]，随之开始医用重离子加速器的研发。2019年9月，武威重离子中心建成的中国首台医用重离子加速器——碳离子治疗系统获得国家药监局注册许可证。此外，引进德国医用质子重离子加速器设备的上海市质子重离子医院于2015年正式投入运营。

经大量的重离子放射物理及放射生物学基础研究表明，碳离子束是目前最佳的治癌重离子束[4]。截至2020年2月底，国际上共有11 台医用碳离子加速器在运营，主要分布在亚洲和欧洲；另有5台在建中（图2），全球已累计治疗肿瘤患者约3万人。

图2 国际重离子治疗装置布局

3 近代物理所碳离子治疗研究历程

近代物理所自80年代起先后建成多代大型重离子加速器装置，拥有亚洲能量最高、中国唯一的中低能重离子加速器，并依托重离子加速器装置开展重离子物理及相关应用研究。近代物理所先后在HIRFL 装置上建成两个治癌终端，实现了利用碳离子束治疗人体内不同深度肿瘤治疗的技术。在不断进行先进加速器技术和核探测技术研发、重离子束治疗相关生物学基础研究以及碳离子治疗前期临床试验研究的基础上，近代物理所成功研制了具有自主知识产权的碳离子治疗系统，实现了中国国产碳离子治疗设备“零”的突破。

3.1 基础研究

近代物理所利用兰州重离子研究装置提供的中能重离子束，先后承担国家攀登计划、国家973 计划、科技部863计划、国家基金委重点项目、中科院知识创新重要方向项目及甘肃省重点项目等重离子治癌相关课题的研究。

在重离子生物学效应及机理基础研究方面，近代物理所科研人员开展了分子、体外培养细胞和动物等不同层次的辐照实验研究[5]。利用体外培养的不同肿瘤和正常组织细胞系，通过实验证实了细胞对不同线性能量转移（Linear Energy Transfer,LET）碳离子的辐射敏感性并不依赖辐照后初始的DNA 双链断裂（Double-Strand Breaks,DSB）产额，而与经DNA损伤修复后剩余DSB的产额具有相关性[6]，而且在检测高LET 碳离子辐射导致的DSB 片段分布时，发现DSB 片段具有与DNA 序列相关的非随机分布，DNS序列上存在对高LET重离子敏感的位点，从而导致DNA 链的非随机断裂[7]。与低LET 射线如X 射线和γ 射线相比，高LET 重离子诱导细胞呈现更加明显的辐射超敏感性[8]，且增强凋亡抑制基因（survivin）在转录和翻译水平的表达，导致肿瘤细胞凋亡增加[9]。通过大量细胞实验获得了重离子临床治疗当中非常重要的基础数据——相对生物学效应（Relative Biological Effectiveness,RBE），得到了碳离子辐照下不同肿瘤细胞在不同存活水平下RBE 与LET 之间的关系[10]。在动物实验方面，通过移植瘤小鼠模型，研究了荷瘤鼠经碳离子辐照后肿瘤生长延迟和生命期延长等与剂量之间的关系[11]，同时观察了不同分次照射与单次照射条件下荷瘤鼠辐照效应的差别[12]。为在动物水平上获得重离子辐射对正常组织损伤的量效关系，研究了碳离子辐照时的约克夏猪皮肤损伤效应，得到了辐照后不同时间皮肤损伤等级与辐照剂量之间的关系以及皮肤耐受剂量等重要基础数据。动物实验基础研究为以后的重离子治疗临床试验提供了非常重要的基础数据和经验。在这些研究的基础之上，不论是在细胞水平还是动物水平，随后都又继续开展了更为深入的研究，从不同方面阐述和证明了重离子治癌的安全性和有效性。

在重离子治疗技术基础研究方面，近代物理所科研人员开展了包括二维（2D）、二维分层（2D-LS）和三维（3D）适形照射方法、均匀射野成形、Bragg 峰展宽、治疗计划系统以及点扫描适形照射方法等工作[13][14][15]。为提高点扫描束流配送的执行效率，还开发了点扫描中束流监测探测器的交叉标定方法[16]。在针对随呼吸而运动的肿瘤靶区治疗方法研究当中，首创了一种生物视听反馈患者呼吸引导技术[17]，该技术与目前常用的呼吸门控技术相结合，可大大提高同步加速器提供脉冲束流的利用率，提高治疗效率，同时减小门控窗内的靶区残余运动，从而提高治疗精度。

近代物理所的碳离子治疗技术基础研究为碳离子治疗前期临床试验研究的开展奠定了坚实的基础。

3.2 前期临床试验研究

3.2.1 浅层肿瘤碳离子治疗终端和深层肿瘤碳离子治疗终端

在开展碳离子治癌基础研究的同时，近代物理所基于HIRFL 装置中的分离扇回旋加速器（Separated-Sector Cyclotron,SSC）（K=450）建成了一个垂直束的碳离子治疗终端。由于HIRFL-SSC 提供碳离子束的最高能量为100MeV/u，该能量碳离子束在水中射程约为2.5cm，仅能开展浅层肿瘤患者的碳离子治疗前期临床试验研究，该终端称为浅层肿瘤重离子治疗终端。终端配备了被动式束流配送系统，由一对相互垂直的二级磁铁、电离室、射程调节器、射程调制器和多叶光栅等设备构成。通过对两个二级磁铁提供不同频率的三角波励磁电流，引导加速器提供的笔形束做连续扫描，从而在治疗终端的等中心形成约为5cm×5cm范围、均匀性达到90%以上的均匀照射野。由于提供的碳离子能量较低且均匀照射野较小，该终端只能进行靶区位于浅层且较小肿瘤患者的碳离子束治疗。

2008年近代物理所在新投入使用的九五大科学工程－兰州重离子加速器冷却储存环（Cooler Storage Ring,CSR）建成了一个新的重离子治疗终端。HIRFL作为注入器，CSR 同步加速器作为主加速器，可以提供最高能量为1000MeV/u 的碳离子束。由于400MeV/u 碳离子束在水中射程可以达到27cm，HIRFL-CSR 为重离子治疗终端提供最高能量为400MeV/u 碳离子束，可实现体内不同部位肿瘤治疗的需要，该碳离子治疗终端称为深层肿瘤碳离子治疗终端。终端的初期阶段配备了被动式的束流配送系统，后期升级为主动式点扫描束流配送系统，由CSR 同步加速器按每个束流脉冲主动改变束流能量。不论是通过被动式或主动式束流配送进行射野成形，都可以在该终端的等中心形成10cm×10cm 的均匀照射野，照射野均匀性达到95%以上。在水箱中吸收剂量的测试结果反映出点扫描性能满足临床治疗的要求。

3.2.2 103 例浅层肿瘤患者的碳离子治疗前期临床试验研究

自2006年11月至2008年底，近代物理所与当地的甘肃省肿瘤医院和兰州军区兰州总医院等医疗机构合作，由医院选送适合碳离子治疗的患者，在HIRFL 浅层肿瘤碳离子治疗终端开展了总计103例患者的浅层肿瘤碳离子治疗前期临床试验研究。试验研究中包括的肿瘤种类有鳞状细胞癌、基底细胞癌、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、转移淋巴结癌和其他皮肤肿瘤。在临床疗效方面，除黑色素瘤外，其他肿瘤的五年局部控制率都在50%以上；除转移淋巴结癌外，其他肿瘤患者的五年生存率也都在50%以上。在毒副作用方面，按照通用毒性评价标准，未观察到严重的皮肤损伤反应。浅层肿瘤碳离子治疗前期临床试验研究取得了成功，为接下来的深层肿瘤患者碳离子治疗前期临床试验研究奠定了基础。

3.2.3 110 例深层肿瘤患者的碳离子治疗前期临床试验研究

受浅层肿瘤碳离子治疗前期临床试验研究成功的鼓舞，近代物理所继续与甘肃省肿瘤医院和兰州军区兰州总医院等单位合作，自2009年3月至2013年9月在HIRFL-CSR 深层肿瘤碳离子治疗终端开展了110 例深层肿瘤患者的碳离子治疗前期临床试验研究。试验研究当中包括的肿瘤种类有肝癌、肺癌、脑胶质细胞瘤、恶性脑膜瘤、骨和软组织肉瘤、唾液腺癌、甲状腺癌、直肠癌、前列腺癌、脊索瘤和卵巢癌等。在临床疗效方面，五年的肿瘤局部控制率为54.8%，五年的肿瘤患者总生存率为56.0%；在毒副作用方面，未出现3 级以上的毒副作用。浅层和深层肿瘤碳离子治疗前期临床试验研究的成功，为医用重离子加速器示范装置的研发及建设提供了有力的依据。

4 碳离子治疗系统示范装置研发

4.1 碳离子治疗系统设计

图3 武威碳离子治疗系统

近代物理所科研人员结合HIRFL-CSR的设计经验，通过不断在HIRFL-CSR 装置上进行相关的束流实验验证，最终采用“回旋注入器+同步加速器”组合的方案，设计出了世界上周长最短的医用碳离子同步加速器。其同步加速器采用剥离注入方式，使得单次注入增益超过200 倍，在注入束流强不到10uA 的情况下，终端每脉冲的最大粒子数可超过1×109。装置采用三阶共振慢引出方法，束流引出效率超过90%，引出束流占空比达到95%，束流关断时间小于500us，各项关键性能指标均达到国际先进水平。

技术人员始终坚持自主创新的原则，在碳离子治疗系统研制工作中采用了先进的技术和工艺路线，如紧凑型的满足注入引出设计的磁聚焦结构、高强度高均匀度电磁铁、高精度高稳定度大功率电源、高电压宽频带高频加速腔、薄壁加筋真空室、高精度定时控制技术等，在技术、性能、价格、运行维护、易于保障等方面均具备优势。

碳离子治疗系统（图3）配置有水平治疗头、垂直治疗头、水平+垂直治疗头、45 度治疗头，可提供多角度笔形扫描束流，具备点扫描和均匀扫描两种扫描模式，适用于多个解剖部位的肿瘤治疗。装置由近代物理所培养的专业团队负责日常运行和维护，可全天24小时不间断运行，有效供束时间超过95%。束流的主要参数如表1所示。

4.2 碳离子放射治疗计划系统

为满足临床需要，近代物理所科研人员自主研发了碳离子放射治疗计划系统（carbon ion Plan，ciPlan）。ci-Plan 是一套辅助临床医生、物理师制订碳离子放射治疗计划的软件系统(图4)。与其它治疗计划系统区别在于不仅能够满足碳离子治疗系统的要求，还能计算碳离子在人体内的剂量分布。ciPlan 治疗计划系统基于医学数字成像和通信（Digital Imaging and Communications in Medicine,DICOM）3.0/RT 标准，可与医院现有的影像归档和通信系统（Picture Archiving and Communication Systems,PACS）和放射治疗计划系统实现互联、互通，导入患者的CT、磁共振设备（magnetic resonance, MR）和PET 影像数据，并以此设计碳离子放疗计划。ciPlan 提供了CT、MR 和PET 的图像配准融合功能；支持手动勾画器官和靶区，半自动勾画和全自动勾画重要器官的功能；系统支持2D、2DLS 和3DSS 模式的重离子治疗方式，并提供2个治疗计划的比较，方便医生选择合适的放射治疗计划。ciPlan 主要功能有：①患者管理；②融合；③轮廓勾画：提供不同的工具勾画器官或者感兴趣区域；④计划设计；⑤计划评估；⑥QA准备。

表1 加速器束流的主要参数

图4 ciPlan体系架构

5 首台碳离子治疗系统示范装置

5.1 安装检测

2012年4月，首台碳离子治疗系统示范装置研发合同签订。2014年4月示范装置相关部件在甘肃武威重离子医院开始安装。经过设备安装、器件调试及加速器联调，2015年12月23日，武威碳离子治疗系统成功引出碳离子束，达到设计指标（图5）。

由于中国没有现行的碳离子治疗系统检测标准，近代物理所与相关单位联合进行重离子治疗装置标准制定及关键检测技术研究工作，参与起草《轻粒子治疗系统产品注册指导原则》、《质子碳离子治疗系统临床试验和临床评价指导原则》；参与国际标准IEC60601-2-64《轻离子束医用电气设备的基本安全和基本性能专用要求》的等同转化等国家相关法规和标准的制订工作。

中国实行质子重离子治疗系统“一机一证”的注册政策、且国内仅有北京医疗器械检验所具有粒子治疗系统的检测资质。武威碳离子治疗系统示范装置包括上千台套多个专业门类的设备，融合了加速器、核探测及医学诊疗等相关技术。2016年起，北京市医疗器械检验所开展相关预检测工作。2018年5月，中国首台碳离子治疗系统完成结构核查、电气安全检测、电磁兼容检测、性能检测、软件检测、环境试验等正式注册检测，获得医疗器械注册检测报告。

期间，近代物理所利用武威碳离子治疗系统示范装置提供的碳离子束进行了治疗计划的生物学效应验证等临床前的细胞和动物实验，相关医疗团队编制、论证碳离子治疗系统临床试验方案，并反复进行治疗流程的模拟测验，为临床试验提供数据支持。

5.2 临床试验

自2018年11月6日开始，由两家临床试验机构（甘肃省肿瘤医院和甘肃省武威肿瘤医院）分别在武威碳离子治疗系统上独立进行碳离子治疗的临床试验，验证碳离子治疗系统的安全性和有效性。截至2019年2月25日完成全部受试者治疗。试验共筛选49例受试者，实际随机入组47 例，最终有46 例接受了碳离子放疗临床试验。

受试者按照治疗部位分类有头颈部、胸部、腹部、盆腔、脊柱四肢等，按照肿瘤病理类型分类包含脊索瘤、肺癌、肝癌、前列腺癌、骨与软组织肿瘤等。受试者年龄范围为19～75 岁，年龄中位数为47 岁，平均年龄53 岁，其中男性（30人，65%）多于女性（16人，35%）。

图5 武威碳离子治疗系统同步加速器

图6 武威碳离子治疗系统临床试验第一例受试者（颅底脊索瘤）的治疗计划

根据照射部位和受试者的情况不同，对每位受试者分别给予了不同的照射剂量和分次方案，照射总的剂量范围为50～70Gy（RBE），分次为10～16 分次，每位患者的平均总照射剂量为59 Gy（RBE），平均接受15次照射。图6为临床试验第一例受试者（颅底脊索瘤）的治疗计划，患者接受水平束从两个方向进行照射，单次剂量3.6 Gy（RBE），16个分次，总照射剂量57.6 Gy（RBE）。

在治疗中和治疗后，受试者无3 级以上不良反应发生，均为以皮肤/粘膜/消化道反应为主的1～2 级不良反应。因此，碳离子放疗的安全性得到验证。

治疗后3 个月随访统计表明：46 例患者的肿瘤局部控制率为100%，其中完全缓解（Complete Response,CR）1 例占2.2%，部分缓解（Partial Response, PR）10 例占21.7%，病情稳定35 例占76.1%，无疾病进展病例，碳离子放疗的有效性同样得到验证。

近代物理所对所有临床试验受试者长期治疗效应的跟踪和临床治疗评价等研究仍在继续。

5.3 获批上市及运营

2019年9月29日，由近代物理所及其控股公司兰州科近泰基新技术有限责任公司研制的“碳离子治疗系统”获批第三类医疗器械产品注册。该产品安装于甘肃省武威肿瘤医院，是中国首台由国家药品监督管理局批准注册的国产碳离子治疗系统。中国从世界上第四个开展重离子肿瘤治疗临床试验研究的国家转变为拥有重离子肿瘤治疗加速器技术及开展临床治疗的国家。

甘肃省武威肿瘤医院已取得碳离子治疗系统临床开展的各项资质，并公布接诊治疗范围（中枢神经系统肿瘤：脑膜瘤、垂体瘤、听神经瘤、星形细胞瘤、颅底肿瘤、脊索瘤；头颈部肿瘤：鼻咽癌、口腔癌、咽癌、喉癌；胸腹部肿瘤：肺癌、食道癌、肝癌、胰腺癌；盆腔肿瘤：前列腺癌、子宫肿瘤及其他不能切除的盆腔肿瘤；骨和软组织肿瘤）；医院已聘请了20余名国内外知名重离子专家，与中国医学科学院肿瘤医院、四川省肿瘤医院等全国知名肿瘤医院组建了医疗联盟；并成立患者遴选委员会，确保收治患者治疗安全。医院重离子中心于2020年3月正式接诊肿瘤患者。

6 前景

中国每年新增癌症病例430万，因癌症死亡人数280万，两项指标均位居世界第一[18]。碳离子治疗系统的上市，符合人民的健康需求，按照每台装置每年治疗1000～2000 例患者计算，我国将会有数百台碳离子治疗系统的市场需求量。

目前，甘肃武威碳离子治疗系统示范装置进入运行阶段；兰州碳离子治疗系统示范装置基本完成安装，准备调试、检测；福建、浙江等地已相继启动碳离子治疗系统项目。

近代物理所在积极新建碳离子治疗系统的同时，不断进行包括超导旋转机架、加速器小型化、治疗新技术、图像引导自动摆位验证系统、重离子治疗大数据和人工智能等新技术研发。碳离子治疗系统产业在中国的发展必将带动高端医疗产业、高端装备制造业、运行维护服务业和精准数字治疗等产业的提升和发展，带来良好的经济和社会效益。