武威重离子治疗示范装置临床试验进展＊

■ 叶延程 祁英 朱芳芳 孟万斌 马霄云 王健

甘肃省武威肿瘤医院 武威 733000

0 引言

肿瘤是危害人类健康的首要杀手之一，近些年肿瘤患者的数量在逐年增加，美国癌症协会预计，到2020年，世界上将有1500 万新发癌症患者出现[1]。放射治疗是恶性肿瘤治疗过程中重要的局部治疗手段。但常规射线在辐照过程中存在着诸多天然缺陷,其深度剂量分布呈指数衰减形式,在抵达肿瘤区域对肿瘤细胞造成杀伤的同时,对肿瘤周围组织也有一定损伤[2]，所以人们便积极地探索一种更优越的放疗用射线——重离子束。重离子的细胞杀伤作用大,有倒转剂量分布优势,而且具有拓展布拉格峰、高传能线密度、高相对生物效应等特点[3]。用于治癌时具有明显的优势：对病灶周围健康组织损伤最小，对癌细胞杀伤效果最佳，在线精确监控照射位置和剂量，疗程短、无痛苦，几乎没有副作用。因此，重离子被国际上公认为21 世纪最理想的放疗用射线[4～5]。

1 武威重离子治疗示范装置临床试验简介

1.1 重离子治癌全球应用现状

截止2018年，据器械之家网站（www.qixieke.com）统计，国际上重离子治疗装置配置布局情况为：德国2台（海德堡和马堡），意大利1 台，法国、奥地利在建各1 台。日本已拥有5 台，日本政府计划在全日本范围内建造50～60台小型化的重离子治癌专用装置。美国正在德州建设重离子试验项目。中国上海拥有西门子重离子加速器1台，武威重离子治疗示范装置已建成，兰州医用重离子专用装置正在建设之中。目前美国、日本、德国等发达国家已应用重离子治疗各种癌症18000 多例，中国是世界上第四个开展重离子肿瘤治疗临床试验研究的国家。

1.2 重离子治疗临床疗效

据医疗科技网报道，上海市质子重离子医院临床数据统计，已收治的241 例鼻咽癌患者中，复发鼻咽癌占64%，晚期患者占比达75%，重离子治疗后均取得良好效果。

尤其是针对复发鼻咽癌的再程放疗，临床研究结果显示，医院施用单纯重离子治疗的75 例复发鼻咽癌患者，1年总生存率达98.1%，1年无进展肿瘤控制率为82.2%、局部无进展生存率为86.6%、无远处转移生存率为96.2%，均高于常规放疗的疗效数据。

1.3 武威重离子示范装置建设的目的及意义

健康产业和绿色GDP是近年来被广泛关注的命题，《“健康中国2030”规划纲要》提出了绿色GDP 产业方面一些具体的目标，武威建设的重离子治疗肿瘤中心暨荣华颐养园项目，刚好顺应了这一客观趋势。该项目包含疾病的预防（基因生物芯片、正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)/电子计算机X 射线断层扫描技术（Computed Tomography,CT）、中医未病诊治的高端体检），健康管理，高科技医疗，中医药特色理疗。由此打造的体检旅游产业，以及以重离子治疗为特色的高科技诊疗项目，更会呈现出在健康产业方面的独特优势。

武威重离子治疗肿瘤中心项目的建设，对提升我国自主研发大型医疗设备水平，造福人民健康具有重大的促进作用。标志着我国第一台拥有自主知识产权的重离子治疗肿瘤装置从基础研究走向了临床应用，实现了世界最大型医疗器械的国产化，成功走出了一条重离子治疗系统全产业链自主创新之路。打破了只有美国、日本、德国拥有重离子治癌技术的垄断，实现了我国在全球最大型医疗设备临床应用方面的历史性突破。

2 武威重离子治疗示范装置临床试验建设情况及基础设施

武威重离子治疗肿瘤中心暨荣华颐养园项目占地2465亩，总建筑面积约32万平方米。项目核定投资总额229387.91 万元，其中：重离子中心治疗楼项目建筑面积36080 平方米，投资额102844.23 万元；综合医院项目面积177100 平方米，投资额69729.38 万元；颐养园项目建筑面积113180 平方米，投资额56814.30 万元，目前重离子中心主楼已完成竣工并全面投用。

项目于2012年5月开工建设，总投资26 亿元，完成投资23 亿元。2014年7月15日完成重离子主楼内装工程及配套设施建设进入运行状态。包括中央控制室、终端治疗室、物理计划室、中控大厅、配电室及电源间已全部完成装配工作并投入运行。配备西门子大孔径CT、模拟定位机、高端彩超等配套使用大型医疗设备。重离子治疗系统装置大楼中央空调及给排水系统全面启用。全自动化的冷却水循环系统运行状态良好，循环后的废水经过四级衰变，再经过外水循环系统利用，达到无污染、零排放，完全符合环保要求。

3 武威重离子治疗示范装置临床试验筹备

3.1 人才培养

为了使重离子临床肿瘤治疗项目顺利开展，临床试验安全有效实施，先后同国内20余家知名医院以及日本国立放射线医学综合研究所(National Institute of Radiological Science, NIRS)、美国Scripps 质子治疗中心（Scripps Proton Therapy Center, SPTC）、德国慕尼黑Rinecker 质子治疗中心(Rinecker proton therary center,RPTC)等机构的专家组建了“武威重离子治癌项目国际联盟”，并针对重离子的临床试验开展多次讨论和会议交流，通过引进国际、国内优秀专家来武工作，将武威重离子中心打造成为国际一流的医疗平台。在实施引进来政策的同时，也在采取走出去的策略，截至目前我院分别派遣多批专业技术骨干到国外知名的质子重离子治疗中心进修学习，组织业务骨干参加安德森博士（MD Anderson）组织的全美质子重离子培训班、日本全球碳离子束放疗国际培训课程（International Training Course on Carbon-ion Radiotherapy,ITCCIR）。

3.2 临床试验前期筹备

武威重离子治疗系统于2014年4月3日开始进场安装，2015年12月23日建成出束，实现重离子束的加速（每核子400 兆电子伏）及非线性共振慢引出。 2015年10月国家食药总局委托北京医疗器械检验所对武威重离子设备进行检测，于2018年1月完成现场检测工作，2018年4月完成检测报告，2018年7月25日取得设备检测合格证。2018年7月7日，取得了国家生态环境部颁发的I 类辐射安全许可证。2015年1月完成了碳离子治疗系统临床试验方案编写工作；2015年至2018年由中华医学会放射肿瘤治疗专业委员会组织相关专家，在北京对碳离子治疗系统临床试验方案进行了四次审查。2018年6月12日，重离子临床试验方案通过国家食药总局专家会评审。

在此期间，参与临床试验的临床及物理技术团队集体讨论并确定了各部位肿瘤治疗方法Target 的定义、margin 的设定，模拟各部位肿瘤碳离子束入射方向，肺、肝等呼吸运动类脏器的幅度控制、靶区设定、补偿器的制作及验证、治疗计划中靶区体积的评估，对患者定位方法、固定器具的制作、呼吸门控同步治疗、患者位置匹配的精度等详细作了规定，并制定了完整的《碳离子放射治疗标准操作流程》，《医用重离子加速器临床试验方案》等，反复演练病人的上机治疗流程，使所有参与临床试验的研究者能够系统了解学习重离子基本原理和标准操作规范，为临床试验奠定了坚实的基础。

3.3 临床试验正式启动

按照GCP要求，本次临床试验医疗技术支撑由两家机构共同实施，分别为甘肃省肿瘤医院（兰州组）和甘肃省武威肿瘤医院（武威组），甘肃省肿瘤医院为组长单位，甘肃省武威肿瘤医院为参与单位。分别推荐两位专家作为两个机构的主要研究者（PI），负责组织协调各临床试验机构的工作。

两个临床试验机构已于2018年10月同兰州科近泰基新技术有限责任公司签订了临床试验委托合同，临床试验方案通过两个试验机构伦理审查，于2018年10月26日召开了临床试验启动会，2018年11月6日第一例患者开始上机治疗。

4 武威重离子治疗示范装置临床试验完成情况

武威碳离子治疗系统临床试验于2018年11月6日开始，由两个药物临床试验中心于2019年2月25日完成全部47 例受试者的临床治疗，2019年6月3日结束最后一例病人访视，其中46例病人顺利完成治疗，1例病人脱落（脾功能亢进，血小板低于60）。治疗的46 例患者中，39 例使用均匀扫描技术治疗，且其中2 例使用了呼吸门控技术，7例使用点扫描技术治疗。治疗部位分布：头部肿瘤15 例,胸部肿瘤5 例，腹部肿瘤8 例，盆腔肿瘤9 例，四肢脊柱肿瘤9 例（见图1）。46 例患者疗效观察，治疗结束时根据RECIST1.1 疗效评价均为SD，局部控制率（CR+PR+SD）达100%，客观缓解率(CR+PR)为0；治疗结束后90 天，1 例CR，9 例PR，35 例SD，1 例PD（见表2），局部控制率达100%，客观缓解率28.26%。未发生CTCAE4级与5级不良事件。病源来自全国各地（见表1）。

5 总结和展望

图1 武威碳离子治疗系统临床试验入组患者治疗部位分布

表1 武威碳离子治疗系统临床试验入组患者来源分布

参加此次临床试验的所有研究者，克服任务重、风险大、要求严、标准高等各种困难，在受试者治疗期间不舍昼夜、密切配合，时刻本着科学、严谨、细致的态度，全力保证监测、维护，确保设备系统正常运行。高度重视受试者的入组遴选、肿瘤位置的确定、固定模具的设计和制作、影像学图像的融合、肿瘤靶区和危及器官的勾画、个体治疗计划的制定和确认、治疗计划的质量控制和剂量验证，图像配准及上机治疗等各个重要环节工作。在此次临床试验中精益求精、攻坚克难，制订并反复优化、验证颅底、胸腹部等高风险部位肿瘤病例的治疗计划，并将呼吸门控技术应用于胸腹部肿瘤的重离子放射治疗。

目前，46 例受试者已经全部完成重离子治疗及3 个月的短期随访，现已进入5年的长期随访观察阶段。没有明显的并发症，都取得了良好的疗效，也成功验证了碳离子治疗系统的有效性和安全性。试验结果表明，与常规放疗射线相比，高精度的重离子治疗具有对病灶周围健康组织损伤小，对癌细胞杀伤效果好，受试者日常活动不受影响，疗程短、无痛苦，几乎没有副作用等明显优势。

重离子加速器后期的推广和应用工作依然任重而道远，根据临床试验的经验和遇到的问题，将对重离子治疗设备的硬件进一步维保及整改，软件系统进行升级优化，促进国产自主知识产权的重离子加速器的应用更加成熟和规范。

此外，为加强对重离子治疗系统的使用质量监督管理,防范化解国产首台重离子治疗系统注册上市后的使用风险，规范监管、使用、运营维护行为，保证该系统使用安全有效和注册上市后正常运营，甘肃省药品监督管理局与武威重离子中心、兰州科近泰基新技术有限责任公司共同商议制定了《碳离子治疗系统上市后监管方案》，保障使用过程中患者、使用者、运行维护者的安全。

武威重离子临床试验按药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice,GCP）要求，完成随访工作，经国家相关部门审核，武威重离子治疗系统注册许可证于2019年9月29日获得国家药品监督管理局批准，碳离子放射治疗系统配置许可证于2019年11月29日获得国家卫健委批准。重离子放射诊疗许可证于2020年1月20日获得省卫健委批准。重离子医疗收费许可证于2020年1月21日获得省医保局批准。2020年3月中旬武威重离子治疗中心将正式开始投入临床应用，开始收治病人。

表2 治疗后3个月随访情况

同时，武威重离子中心衷心希望与国内外，尤其是国内其他研究中心精诚合作，比翼齐飞，通过共同的努力，在未来的工作中，共同打造重离子联盟，继续推动国产重离子工作的进一步发展，为甘肃省、全国乃至全世界的重离子放疗事业贡献自己的一份力量。