番木瓜提取物抗肿瘤效用研究进展

董春慧 杨立新 蒋灿灿

(安徽理工大学第一附属医院，安徽 淮南 232007)

肿瘤已成为世界范围内导致死亡率最高的疾病之一，并逐渐向年轻化的趋势发展，极大威胁了人类的健康。有研究表明[1]，全球恶性肿瘤新发病例数中，中国肿瘤新发发病率约占23.7%，死亡率约占30%，均高于世界平均水平。目前，根据癌症的类型、分期及发生部位，可进行手术、放化疗及靶向治疗等手段予以干预，但上述药物手段存在毒副作用高、特异性差等缺陷，因此，研究人员一直在寻求毒副作用小、耐药性低的治疗方案来解决这一难题。在此之前，有研究人员发现植物提取物及其衍生类似物具有抗炎及抗氧化能力，进一步研究发现,其对癌细胞有抗增殖和细胞毒性作用，以及改善DNA修复，可作为最有前途的癌症治疗手段[2]。

番木瓜是一种原产于中美洲和墨西哥南部的植物，约明末清初时传入中国，现已在我国的福建南部、台湾、广东等省区广泛栽培。其不同部位(叶、果实、根、茎、籽等)均有一定的药用价值，在医学、加工、保健等方面有较高的价值[3]，在治疗炎症、疟疾、病毒感染及糖尿病等方面显示出其独有的活性，特别是在治疗癌症方面，番木瓜作为植物提取物，摒弃了传统药物所带来的缺陷性(如生物利用度低、毒性强及副作用大等)。而Morimoto等[4]证实，对患有血液、肺癌、肝癌、胰腺癌和胃癌的患者予以水性木瓜叶提取物干预，可显示出更高的生存率。基于当前的研究显示，番木瓜提取物在肿瘤的防治方面不仅显示出了极大的潜力，还具有较高的应用前景及经济价值。

1 番木瓜的活性成分

番木瓜各个部位均具有药用价值，且药用价值在各类疾病的治疗中均有显现。番木瓜果实具有良好的抗氧化活性，可以中和自由基的产生，预防某些疾病的发生[5]，此外，果实中还含有蛋白质、脂肪、酚类、矿物质、硫胺素、核黄素、烟酸、胡萝卜素、柠檬酸、苹果酸等，具有抗炎、抑菌、护肝、降脂的药理效果。木瓜种子(籽)中含有酚类化合物，其具有强大的抗氧化活性，提取物中存在异硫氰酸苄酯(benzyl isothiocyanate，BITC)、葡萄糖硫苷酶等，具有杀菌、抑菌和驱虫的效果，其中以BITC研究最为广泛，在多种癌症中均有抗肿瘤作用。胶乳是木瓜最重要的成分之一，其含有木瓜蛋白酶、甘氨酸内肽酶、乳木瓜蛋白酶等，且在不同部位含量存在差异。番木瓜叶中含有伪番木瓜碱、木瓜碱I、胆碱等，可通过抗细胞增殖和诱导细胞凋亡起到抗癌作用。番木瓜的其他部位如树皮、花和根中含有一些番木瓜苷、β-谷甾醇、木糖醇、木瓜素、木瓜凝乳蛋白酶、肽酶及溶菌酶等活性物，可用于治疗黄疸，消化不良等疾病[6]。

2 番木瓜提取物的抗肿瘤机制

近年来，在番木瓜各种部位的提取物中研究最多的是番木瓜叶(Papaya leaf，PLE)和番木瓜籽的提取物。已有研究表明，番木瓜叶提取物可与多种分子靶点相互作用，在许多疾病的治疗中都发挥着重要作用，在抗癌的机制中其可以抑制DNA拓扑异构酶I/II的活性，改变信号通路，下调Bcl-2和Bcl-XL的基因表达，上调caspase 3和P53的基因表达[7]，增加NO、共刺激受体(CD80)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-12p40、IL-6、IL-12p70、IFN-γ的产生，减少IL-2、IL-4的分泌，同时还可调节促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-1α、IL-8和趋化因子CCL7、CCL2、CCL8的分泌[8]。此外，PLE还可阻滞细胞周期进展进而诱导肿瘤细胞凋亡，据报道，PLE的抗肿瘤作用是由于caspase-3、caspase-7以及p53依赖的线粒体通路的激活，同时研究人员发现第2种抗肿瘤活性的机制是诱导肿瘤细胞停留在S期，从而导致细胞死亡[9]。综上，番木瓜提取物可参与抑制肿瘤细胞的生长及增殖过程，而其非极性提取物的抗肿瘤活性需进一步研究探索。

3 番木瓜提取物在肿瘤中的研究

3.1 番木瓜提取物在肝癌中的研究

在全球癌症死亡统计中，肝细胞癌位居前3，同时也是预后较差的肿瘤之一，严重威胁了人类的健康，其通常继发于慢性病毒性肝炎、肝硬化或非酒精性脂肪肝等，目前只能通过放化疗、肝细胞癌的根治性切除和肝移植来提高患者的生存率，但昂贵的费用、稀缺的肝脏资源以及药物的副作用，亟待更安全、有效的疗法来提高肝癌患者的生存率，而植物提取物是近年来较为热点的替代疗法。如上文所述，番木瓜提取物具有抗炎、抗氧化及抗溃疡等作用，这表明其在治疗肝细胞癌等炎症相关性癌症中具有巨大潜力。而Kyei等[10]证实对肝癌小鼠模型使用番木瓜生物碱提取物(Carica papaya alkaloidal extract，CPAE)干预，可有效降低血清AFP水平，改善肝脏组织结构、凝血功能和出血时间，提高小鼠生存率，这表明番木瓜生物碱提取物对肝细胞癌有改善作用。此外，朱明月等[11]也证实番木瓜提取物中的有效成分BITC可通过激活Caspases信号途径来影响癌细胞的细胞周期进展，继而抑制肝癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡。因此，番木瓜提取物作为抗肝细胞癌药物的替代治疗药物是具有潜在价值的，但其主要作用机制有待进一步阐明。

3.2 番木瓜提取物在前列腺癌中的研究

前列腺癌是常见的恶性肿瘤，是泌尿系统癌症之一，男性患癌风险会随年龄增长而递增，且远处转移的前列腺癌患者5a生存率仅为30%，当前主要治疗方案为根治性前列腺切除术和放疗。由于前列腺癌本质上依赖激素，雄激素剥夺疗法(Androgen deprivation therapy，ADT)是前列腺癌转移期的一线治疗方法，但ADT耐药性是不可避免的，因此寻找新药迫在眉睫。Pandey等[12]对番木瓜叶进行提取，探究前列腺癌的抗增殖活性研究，结果发现含有番木瓜提取物组对前列腺癌细胞表现出较强的生长抑制，流式细胞术分析表明，癌细胞停留在了S期，且明显地抑制了细胞外基质中PC-3细胞的迁移和粘附。Singh等[13]研究也发现，番木瓜叶提取物合成的银纳米颗粒(AgNPs-PLE)在人前列腺癌细胞(DU145)中会导致细胞周期阻滞，促进细胞凋亡。

3.3 番木瓜提取物在乳腺癌中的研究

乳腺癌是女性中最常诊断的癌症。化疗是乳腺癌治疗的主要方法，但同时也有一些副作用。番木瓜提取物的活性成分有黄酮类化合物、维生素C、维生素E及其他抗氧化剂，众所周知，抗氧化剂可通过减少自由基造成的损害来降低患癌风险，在乳腺癌的治疗中辅以维生素C和维生素E可有效促进癌细胞的凋亡，进而抑制肿瘤发展进程。Zuhrotun等[14]证实，番木瓜叶提取物降低了人乳腺癌细胞MCF-7的活性，显示出了其抗增殖和诱导凋亡的潜力。并且Maruthanila等[15]也表示，番木瓜衍生的植物化合物可作为抗雌激素或芳香酶抑制剂，调节雌激素水平，降低绝经后妇女患乳腺癌的风险。

3.4 番木瓜提取物在胰腺癌中的研究

胰腺癌是消化系统中常见的恶性肿瘤，其恶化程度很高，有“万癌之王”的称号，其高死亡率是由于对化疗和放疗的耐药性，以及疾病预后不良造成。番木瓜提取物中的酚类物质可以去除自由基，螯合金属催化剂，激活抗氧化酶，抑制脂质过氧化，在一定程度上保护胰腺组织免受Fe2+的侵害，这显示出其胰腺保护特性[16]。此外，之前研究已经表明，番木瓜种子(籽)的提取物异硫氰酸苄酯(BITC)可通过诱导细胞凋亡来抑制肿瘤的生长。Boreddy等[17]通过体内外实验发现，BITC通过信号通路PI3K/AKT/FOXO来诱导癌细胞的凋亡，继而抑制胰腺癌细胞的生长。

3.5 番木瓜提取物在结直肠癌中的研究

半乳糖凝集素-3(CSF-3)是结直肠癌发生发展的生物标志物，在结肠癌细胞中高度表达，主要通过β-半乳糖苷结合域(CRD)与细胞表面聚糖的相互作用进而发挥作用，食用富含膳食纤维(DF)的食物可以降低结肠癌风险[18]。番木瓜中含有大量的果胶，可以抑制半乳糖-3介导的结肠癌细胞的作用，抑制CSF-3的部分也减少结肠癌细胞的增殖，在降低结肠癌发展的风险方面很有前景。之前研究已经表明，BITC通过相关信号通路诱导细胞周期阻滞和凋亡而发挥抗增殖作用，因此，Singh等[19]研究了甲基-β-环糊精(Methyl-β-cyclodextrin，MβCD)对异硫氰酸苄酯(BITC)诱导的细胞增殖的调节作用，结果发现MβCD可抑制AKT的磷酸化水平，MβCD可能通过减少胆固醇来增强BITC的抗癌作用，从而抑制磷酸肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路。

4 小结

综上，与传统人工合成的抗癌药物相比，植物提取物及其衍生物所带来的副作用较少，且容易获得，不仅可以治疗肿瘤，还可以预防其他疾病，因此各种植物提取物质的研究已成为研究人员关注的焦点，其研究前景较为广阔。目前研究较多的番木瓜抗肿瘤活性主要的物质是从番木瓜籽提取的BITC，其参与了PI3K/AKT通路，抑制DNA拓扑异构酶I/II的活性，通过诱导细胞凋亡进而产生抗肿瘤的作用。国内外对番木瓜提取物在肿瘤上的研究较少，因此其是否还有其他的抗肿瘤机制还有待探索，各提取物间是否有共同的作用机制以及相互之间的联系目前尚不清楚，会继续关注国内外的最新研究动向，同时也会设计出更为科学的研究方法进一步研究番木瓜其他部位的提取物中有效成分的抗肿瘤机制，为临床提供新的治疗思路。只有深入研究番木瓜抗肿瘤成分的机制，利用其有效成分，才能更好地开发更有效果的新药，同时也考虑将其有效成分与我国传统的中医药材相结合共同研制出疗效更好，副作用更少的药物。