玉米赤霉烯酮对猪的毒性作用及其生物降解研究进展

陈继发， 张佳鑫， 曲湘勇，彭豫东

（湖南农业大学动物科技学院，湖南长沙410128）

玉米赤霉烯酮（ZEN），又称F-2毒素，是霉菌毒素的一种，主要由山玉米赤霉菌、三线镰酮和禾谷镰刀菌等真菌产生，有许多衍生物，如7-脱氢玉米赤霉烯酮、玉米赤霉烯醇等，可对饲料原料造成严重的污染，尤其对玉米、小麦、大麦和燕麦等谷物的污染性很强（温琦等，2014）。畜禽采食了被ZEN污染的饲料，会引起食欲下降、生长缓慢、免疫抑制，持续中毒会导致母畜繁殖障碍，公畜出现“雌性化”症状，急性中毒会损害家畜的神经系统和心脏、肾脏、肝等脏器（陈光明等，2014；冯艳忠等，2014）。本文就玉米赤霉烯酮对猪的影响及其生物降解作一综述。

1 玉米赤霉烯酮的毒性作用机制

ZEN是一种具类雌激素样作用的生物毒素，主要影响动物繁殖机能，还会造成生长性能下降、免疫抑制、畸形等。大量研究表明，ZEN主要通过影响机体的生殖性能、免疫机能，引起细胞凋亡、损伤DNA等，从而危害动物健康。

1.1 生殖发育毒性 ZEN结构上与内源性雌激素相似，能通过与雌激素受体（ER）竞争性结合，激活雌激素反应元件，使受体发生二聚化，从而发生一系列拟雌激素效应，造成动物体内生殖激素紊乱，从而破坏动物生殖发育系统（何学军和齐德生，2006）。 邓友田和袁慧（2007）研究认为，ER 与ZEN结合后构型改变，形成的复合物转移至胞核与DNA模板结合，调节靶基因转录和蛋白质合成。

1.2 肝毒性 ZEN主要在肝脏中代谢，因此肝脏也是ZEN重要的靶器官之一。研究表明，ZEN对肝脏及肝细胞具有强烈的毒害作用。Conkova等（2001）每日给家兔口服 ZEN 10、100 μg/kg 体重，于第7、14天分别测定血浆中几种重要酶的浓度，结果表明，低剂量ZEN组血浆中碱性磷酸酶（ALP）浓度显著升高；高剂量组血浆中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）和 γ-谷氨酞胺转移酶（γ-GT）显著升高；血浆中上述酶浓度是肝细胞损害的标志酶，可以得出ZEN具有潜在的肝毒性。同时，肝脏也是ZEN分解代谢的主要器官，1.5 mg/kg体重ZEN就会影响肝细胞的功能，干扰血液参数（何学军和齐德生，2006）。

1.3 细胞毒性 大量研究表明，ZEN能与细胞质雌激素受体结合，在体内具有氧化性，导致脂质过氧化，进入细胞核导致染色体异常，抑制细胞内蛋白质和DNA的合成，能对不同细胞产生毒害作用（James 等 ，2005； 邬 静 等 ，2007）。 Minervini 等（2001）研究发现，ZEN和α-玉米赤霉烯醇对牛卵母细胞减数分裂有不利影响，可抑制卵母细胞的正常生长；ZEN对Caco-2细胞和Vero也有很大的毒性作用。 Abid-Essefi等（2004）报道，ZEN 造成Caco-2细胞和Vero周期紊乱，通过抑制其蛋白质和DNA的合成、增加细胞丙二醛的生成降低细胞发育和生存能力。ZEN能够促进bax的表达，抑制bcl-2 mRNA和蛋白质表达（邓友田和袁慧，2007）。同时，ZEN还抑制Hep G2细胞增殖和其总蛋白质的合成，导致小鼠骨髓细胞染色体异常（Hassen 和 Baudrimont，2005；Ouanes等，2005）。

1.4 免疫毒性 ZEN能抑制人外周血淋巴细胞增殖，还能抑制刀豆素A和美洲商鹿有丝分裂原刺激的B细胞和T细胞形成 （邓友田和袁慧，2007）。 Vlata 等（2006）研究表明，30 μg/mL ZEN能抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，同时研究发现ZEN是通过刺激植物凝集素和有丝分裂发挥作用。Pestka和Zhou（2006）研究证明Toll-lik受体的激活能使巨噬细胞对于由外源性物质如ZEN引起的促炎症基因表达的诱导作用高度敏感。 Lioi等（2004）研究表明 0.5 μmol/L 的 ZEN 就能够导致牛淋巴细胞染色单体断裂和片段化，同时也会降低其生存能力。但Berek等（2001）研究表明，ZEN和α-玉米赤霉烯醇对B淋巴细胞和T淋巴细胞及自然杀伤细胞的活性无显著抑制作用。目前，有关ZEN的免疫毒性研究报道较少，ZEN是否对免疫细胞和器官产生毒害以及影响机体免疫功能还需进一步研究。

1.5 氧化损害 Abid-Essefi等（2004）探讨 ZEN的中毒机理，通过体外细胞培养试验检测ZEN的毒性作用，结果表明ZEN使细胞产生氧化应激，试剂盒测定发现其生成量明显增加，进而得出氧化损伤为ZEN中毒的又一毒性机理。维生素E和葡萄糖醛酸均具有抗氧化特性，研究表明维生素E和葡萄糖醛酸能阻止ZEN对细胞蛋白质的毒害，提示ZEN可能通过扰乱依赖性细胞的氧化还原状况造成毒性作用（Quane等，2003）。Kouadio等（2005）通过试验证明ZEN能够引起脂质过氧化，从而改变细胞膜的形状而引起细胞死亡。

2 玉米赤霉烯酮对猪的影响

目前，多数国家对ZEN在饲料原料中的含量有法定限量标准。我国《饲料卫生标准》对ZEN的限量为饲料及原料中不得高于500 μg/kg。动物中猪对 ZEN 最敏感（Kandil等，1991），有报道称，给猪饲喂含ZEN 1～5 mg/kg的饲料即出现临床症状，1～10 nmol/L浓度时能刺激雌激素受体的转录，同时家畜的耗料量降低，导致生长缓慢，免疫抑制，繁殖障碍，给养殖生产带来很大的经济损失，现在已经成为养猪业的第二杀手（邓友田和袁慧，2007）。

2.1 对母猪繁殖性能的影响 ZEN对母猪繁殖性能的影响主要表现为雌激素综合征。研究表明，母猪采食了含有ZEN的饲料后，会出现卵巢萎缩、发情间隔延长、乳头肿大、外阴红肿、持久黄体、流产、死胎等症状（肖治军，2005；张丁华和王艳丰，2004；候德明，2002）。 Minervini等（2001）从32日龄开始给母仔猪饲喂含ZEN 9 mg/kg的日粮，发现母仔猪的卵母细胞发育不成熟，同时染色体出现异常。Jadamus和Schneider（2002）连续3个生殖周期给母猪饲喂含ZEN 180 μg/kg的日粮，母猪表现出高返情率和流产率。Obremski等（2003）按母猪每千克体重连续饲喂ZEN 0.2、0.4 mg 7 d，导致母猪卵泡闭锁，颗粒细胞凋亡，子宫和输卵管细胞增殖。Gajecka等（2012）研究表明，给2月龄母猪饲喂ZEN 20 μg/kg饲料48 d后，出现子宫内腺体萎缩、子宫内膜充血、子宫壁增生等病变，而饲喂ZEN 40 μg/kg的母猪表现为子宫内膜结缔组织玻璃样变，变得纤维化，子宫壁肌细胞发生透明样变及坏死。Olivera等（2012）报道，日粮添加ZEN 1.5 mg/kg对母猪生长性能没有产生影响，但母猪生殖道的体积变大，腺体的发育更加迅速。

2.2 对公猪生殖机能的影响 大量研究表明ZEN也会影响公猪的生殖机能。青年公猪或阉割公猪ZEN中毒后，出现如乳头肿大、乳腺增大、睾丸萎缩、包皮水肿等“雌性化”症状（Yang等，2007；单妹等，2006），同时也可使公仔猪出现上述症状（张丁华和王艳丰，2004）。 Minervini等（2001）从32日龄开始给公仔猪饲喂含ZEN 9 mg/kg的日粮，在其1岁时，发现公猪睾丸萎缩，精液浓度显著降低。阈宁（2003）研究发现，给公猪饲喂32 d含有F-2毒素的饲料后，可使公猪射精量比正常减少40.8%，且在用后1周内，精子数也减少，大大降低了公猪的精液品质。日粮添加ZEN 1 mg/kg可显著降低断奶仔猪生殖器官指数（Sambuu等，2011）。但也有研究报道，饲喂60 mg/kg ZEN日粮连续8周不影响公猪的性欲及精液质量；饲喂200 mg/kg的日粮与对照组相比，公猪性欲不受影响，精液质量正常；但对后备公猪饲喂含40 mg/kg ZEN日粮，表现出性欲下降，可见，ZEN对后备公猪的影响比成年公猪大 （何成华和曹冬梅，2006）。

2.3 对仔猪生长性能的影响 ZEN对仔猪内脏发育有一定影响。赵虎等（2008）在基础日粮中分别添加1、2、3 mg/kg的 ZEN，结果表明 ZEN对仔猪心脏、肺脏和消化道的发育影响不显著 （P＞0.05），而显著增加了仔猪的脾脏重、肝脏重和肾脏重（P＞0.05）。有关ZEN对仔猪采食量及日增重影响的研究结果不尽相同，Speranda等（2006）在日粮中添加3 mg/kg纯品ZEN，断奶仔猪平均日采食量、平均日增重及饲料报酬均未产生显著影响。赵虎等（2008）研究发现在日粮中添加1～3 mg/kg的ZEN对仔猪平均日增重和料重比影响不显著（P ＞ 0.05）。 而 Swamy等（2002）给断奶仔猪饲喂含有自然感染ZEN的日粮，发现其采食量和增重显著降低。可见，ZEN对仔猪采食量及日增重的影响还需进一步的研究。

2.4 对猪免疫功能的影响 ZEN对猪免疫功能影响的研究结果不尽相同。姜淑贞（2010）研究报道，ZEN 2.0 mg/kg饲料可显著降低仔猪脾脏器官指数、改变脾脏组织结构。而赵虎等（2008）用含1～3 mg/kg ZEN的日粮饲喂仔猪18 d，仔猪胸腺指数和脾脏指数显著提高 （P＜0.05）。Marin等（2011）研究发现，ZEN及其衍生物对猪中性粒细胞、IL-8等重要的先天免疫参数产生影响，当ZEN及其代谢产物浓度高于5 μmol/L时，能显著降低IgG、IgA和IgM水平。姜淑贞等（2014）试验表明，与对照组相比日粮添加1.0 mg/kg ZEN能显著降低断奶仔猪血小板、淋巴细胞比率，血红蛋白含量，血清IgG产量和21 d仔猪血清猪瘟抗体水平（P＜0.05）。 而赵虎等（2008）试验表明，用含ZEN 1～3 mg/kg日粮饲喂仔猪18 d能显著提高仔猪血清中免疫球蛋白IgG和IgM含量 （P＜0.05），白细胞记数增加（P ＜ 0.05），同时提高了淋巴细胞比例 （P＜0.05），降低了中性粒细胞比例（P＜0.05）。综合分析，霉菌毒素对动物机能的影响可能需要一定的时间，试验周期过短是造成研究结果不一致的潜在因素，此外还有环境、饲养管理水平、机体抵抗力等因素，具体影响作用还有待进一步深入研究。

3 玉米赤霉烯酮毒素的生物降解

ZEN传统去毒方法有高温法、辐照法，化学方法有氨化法、碱法，这些处理方法效果不稳定，营养成分损失较大，难以规模化生产。而添加霉菌毒素吸附剂，在吸附毒素的同时会吸附一些营养成分，不能彻底去除ZEN的毒性（龙淼等，2011）。生物降解是指霉菌毒素分子的毒性基团被微生物产生的次级代谢产物或者所分泌的胞内、胞外酶分解破坏，同时产生无毒的降解产物的过程（计成和赵丽红，2010）。ZEN微生物降解技术与传统方法、吸附法相比具有效率高、特异性强，以及对饲料和环境没有污染等优点，已成为当前去除霉菌毒素的研究热点（熊凯华等，2010）。

3.1 细菌对玉米赤霉烯酮毒素的降解 目前国内外分离到能降解ZEN毒素的单菌株较少，主要有粪肠球菌、藤黄微球菌；地衣芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、黏膜乳杆菌；动球杆菌S118、不动杆菌属、恶臭假单胞菌等，不同菌株对ZEN的降解能力也有一定的差异。

Megharaj等（1997）将泥土中分离获取的混合细菌培养物与ZEN共培养，采用高效液相色谱法（HPLC）和ELISA方法对培养基提取物进行分析，结果未发现ZEN及其衍生物，表明混合菌株能够降解ZEN。Abdulla等（2009）研究表明，从玉米植株根部分离的恶臭假单胞菌ZEA-1可将ZEN转化成低毒甚至无毒的产物。熊凯华等（2010）从土壤和玉米样品中筛选出了粪肠球菌、蜡样芽孢杆菌、洋葱伯克霍尔德菌等6株菌具有降解ZEN功能的菌株。程波财等（2010）报道，藤黄微球菌在含0.05 mol/L MnCl2，初始pH为7.0的LB培养基中，37℃，180 r/min连续培养120 h后，可降解99% 的ZEN。

Tinyiro等 （2011）报道了两株芽孢杆菌B.subtilis 168和B.natto CICC 24640能够降解ZEN，在30℃厌氧条件下培养24 h，可分别降解81%和100%的ZEN，且降解产物无雌激素效应。陈静等（2012）通过芽孢杆菌与ZEN共同培养的方法，筛选出一株能去除ZEN的枯草芽孢杆菌。Yi等（2011）将从土壤样品中分离获得的菌株，接种在含2 μg/mL ZEN的LB培养基中培养36 h后，ZEN的降解率达95.8%，通过生化鉴定和16S rDNA基因序列分析，认定该菌为地衣芽孢杆菌。龙淼等（2013）研究表明，黏膜乳杆菌lm4208对ZEN毒素清除率为51%～60%，且灭活菌能显著提高清除效果。

Lu等（2010）利用CS培养基从土壤样品中分离到一株能去除ZEN的动球杆菌S118。Yu等（2011）使用 M1、M2和营养肉汤培养基，从土壤中分离到一株能够降解ZEN的菌株，命名为SM04，经16S rDNA序列分析鉴定，SM04属于不动杆菌属。随后，Yu等（2012）将SM04中过氧化物酶的基因Prx克隆后在大肠杆菌BL21中表达，发现重组后的Prx仍能降解ZEN。后来Tang等（2013）又将不动杆菌SM04中过氧化物酶的基因Prx在酿酒酵母中成功表达。

3.2 真菌对玉米赤霉烯酮毒素的降解 研究发现，能够降解ZEN毒素的真菌主要有酵母菌类如胶红类酵母菌、酿酒酵母、酵母菌株CLY01，粉红粘帚菌、粉红聚端孢菌、嗜霉菌毒素菌等菌株，其中对粉红粘帚菌的研究相对较多。

霉属菌株和部分丝状真菌及酵母菌在一定条件下能将 ZEN转化成 α-zearalenol和 β-zearalenol，由于β-zearalenol的雌激素活性比ZEN要低很多，可以看做是解毒过程。Molnar等（2004）从白蚁肠道中分离到了一株毛孢子菌属嗜霉菌毒素菌株，并发现该菌株可在1 d内将ZEN降解为CO，或者无荧光和无紫外吸收的代谢物，且代谢物中不含有ZEN及其衍生物。Bakutis等（2005）也从白蚁肠道分离出具有降解ZEN毒素的胶红类酵母菌，并表明该菌株10 d内可将玉米饲料中的ZEN毒素从2.20 mg/kg降至0.30 mg/kg。

刘海燕等 （2011）将粉红粘帚霉菌（Glaocludaumroseum，IFO7063）总RNA作为模板，利用RT-PCR技术克隆到ZEN降解酶基因cDNA序列，并在毕赤酵母上表达，发现表达后的酶液能完全降解液体中的ZEN。Kakeya等（2002）也报道粉红粘帚菌可以使ZEN转化为不产生雌激素效应的代谢产物。Igawa等（2007）对粉红粘帚菌中起关键作用的内酯水解酶（ZHD101）进行了研究，同时将ZHD101编码基因在分裂酵母、大肠杆菌和酿酒酵母中表达，结果表明，重组后的ZHD101仍具有降解ZEN能力。

Matthies等 （2001）研究证实粉红聚端孢菌（Glaocludaumroseum DSM 62726）可以降解 ZEN。Styriak（2001）研究表明酿酒酵母能够降解ZEN。吴晖等（2009）筛选出一株具有去除ZEN能力的酵母菌株CLY01；冼嘉雯等（2009）优化了该菌的培养条件，结果发现在葡萄糖15%、豆粕粉2%、麸皮水解液 4%、KH2PO40.4%、MgSO40.25%、pH 4.5、接种量10%、转速200 r/min的条件下该菌生长最好。

综上所述，能够降解ZEN毒素的主要是细菌和真菌，但不同菌株的降解能力不同。今后还需在降解ZEN毒素菌株的分离上加大工作力度，并研究其降解机制；同时可以将这些菌株进行组合试验，以得到最大降解ZEN毒素的组合型菌株，并探讨其安全性，最终作为微生态添加剂应用于饲料及粮食工业中。

4 小结

ZEN毒性强，严重影响猪的繁殖性能，还会导致仔猪生长性能下降，猪免疫功能降低，给养猪业造成巨大的经济损失。微生物降解技术相比传统方法、吸附法具有去毒效率高、特异性强和不破坏营养物质结构等优势。但目前对于微生物降解ZEN毒素的机理及其降解代谢途径的研究不够深入，具降解能力的菌株还存在降解不稳定和退化等问题；同时，降解ZEN的菌株种类和数量相对较少，还有待进一步研究。

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