填饲饲粮对水禽肥肝形成的影响

中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 闻治国 侯水生* 谢 明 黄 苇

1 肥肝脂蛋白的合成和分泌

肥肝的形成是指水禽生长发育基本完成后，在短期内填饲大量高能饲料，经过一定的生化反应在肝脏大量沉积脂肪形成肥肝的过程。肥肝形成初期肝脏内脂肪代谢过程：填饲大量高能饲料后，在消化道以葡萄糖的形式吸收，经过磷酸戊糖途径（Mourot和 Guy，2000）以及糖酵解途径生成乙酰辅酶A。在进食状态下，胰岛素分泌增加，会激活肝脏内脂肪合成的主要酶，即脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FAS）、 乙酰辅酶 A 羧化酶（acetyl CoA-carboxylase，ACC）、还原型辅酶Ⅱ（NADPH）及苹果酸脱氢酶（malate dehydrogenase，MDH）。乙酰辅酶A在这些酶的作用下在肝细胞内大量合成脂肪酸，通过β-氧化降解或与a-磷酸甘油反应生成甘油三酯（TG）。TG与载脂蛋白、磷脂、胆固醇及其酯等构成极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL），通过载脂蛋白apoB-100和apoA-Ⅰ的转运，然后经血液循环到达肝外组织，经脂蛋白脂酶（1ipoprotein lipase，LPL）和激素敏感脂肪酶（hormone sensitive lipase，HSL）作用释放出脂肪酸和甘油，在肝外组织氧化供能或再脂化成TG，以贮备能量。

2 肥肝的组织学特征

肝脏中合成的TG主要通过VLDL和HDL运送，当肝脏合成TG的速度高于VLDL和HDL的分泌速度和脂肪酸β-氧化速度时，造成肝脏中TG的大量沉积，形成肥肝（Leveille和Romsos，1975）。肝脏合成脂肪和脂蛋白运输脂肪及脂肪酸β-氧化平衡的破坏是肝中脂肪异常沉积形成肥肝的主要原因（Fournier等，1997）。也有很多研究表明，肝脏内肥肝形成的组织学特征是TG在肝脏内大量积累，而少数分泌到血液中供肝外组织利用（Chartrin 等，2006）。 瞿浩和王继文（2003）研究还发现，肥肝形成中除了TG肝脏中沉积之外，还包含肝脏脂肪细胞体积的增大和细胞数量的增多。朗德鹅填饲组与不填饲组相比，肝脏细胞胀大，肝细胞胞浆中充满大量大小不等的脂肪滴（朱丽慧等，2010）。因此，超饲诱导水禽肥肝形成过程中，能观察到的组织学特征是TG的大量积累，肝脏脂肪细胞的增殖以及体积的增大。

3 肥肝形成的机制

3.1 肥肝形成的分子机制 肥肝形成的分子机制主要包括以下几个方面：（1）大量高能碳水化合物的摄入，诱导了脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰辅酶A羚化酶（ACC）和还原型辅酶Ⅱ（NADPH）基因的表达，有效地控制脂肪在肝脏内的合成、沉积。很多研究表明，动物经填饲后肝脏VLDL浓度与葡萄糖 6-磷酸脱氢酶（G-6PDH）、ACC、FAS 总活力呈 线性关系（Liu等，2006；Mourot和 Guy，2000）。NADPH浓度也受6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6-PGDH）、G-6PDH 及苹果酸脱氢酶（MDH）的控制。MDH活性下降，使脂肪酸合成及其碳链延长所需的供氢体—还原型辅酶Ⅱ减少，脂肪酸合成能力降低。André等（2007）研究也表明强饲大量碳水化合物后，会诱导肝脏合成TG的生脂酶基因表达，导致生成TG的数量极剧增加。（2）编码参与VLDL和HDL的组装与分泌的蛋白质（或酶）的基因表达受抑制，导致TG在肝脏内大量沉积。载脂蛋白ApoB-100基因对于VLDL的合成和分泌是必不可少的。ApoB-100在粗面内质网上合成，被翻译合成后，转移进入网腔，通过滑面内质网时，与滑面内质网上的磷脂、TG及胆固醇酯合成VLDL。当家禽被禁食或填饲碳水化合物后会通过调控ApoB-100mRNA的表达进而改变ApoB-100的分泌。微粒体甘油三酯转运蛋白（microsomal triglyceride transferprotein，MTP）基因调控 ApoB-100 的转运 （Shelness，2005），是VLDL合成的限制因子。Raabe等（1999）敲除肝脏中编码MTP的基因后，发现肝脏内TG合成VLDL的能力下降，导致脂肪酸在肝脏内积累，引起脂肪变性。Marleen等（1998）研究表明，在Caco-2细胞中，用BMS-200150抑制MTP活性会导致apoB-100分泌的减少，进而减少TG丰富的脂蛋白的分泌。此外，MTP在内质网中的脂滴的形成和稳定中起重要作用（Bakillah等，2003）。当脂质囊泡脂肪滴缺乏时会影响MTP的合成量，而当抑制MTP活性时，会降低内膜上TG的含量。（3）填饲导致动物新陈代谢途径改变，抑制脂蛋白酯酶（LPL）活性及分泌量。LPL是TG降解的限速酶，可将血液中的乳糜微粒（chylomicron，CM）和VLDL所携带的TG水解成甘油和游离脂肪酸，以供各种组织储存和利用。Davail等（2000）填饲朗德鹅后，发现肝脏LPL活性与肥肝重存在负相关关系，与Saez等（2010）在北京鸭和骡鸭上的试验结果一致。北京鸭和骡鸭肝脏沉积脂肪能力的差异主要是由于它们肝脏内LPL活性的差异，LPL活性可以作为脂肪肝形成前期的衡量标准。也有研究发现，填饲之后血液中胰岛素等激素浓度升高，而血液中胰岛素、胰高血糖素和糖皮质激素的水平会调控LPL基因的表达（Ranganathan等，2000）。但是不是遗传因素引起胰岛素等激素分泌量不同致使LPL基因表达的差异，还有待进一步研究。

3.2 肥肝中甘油三酯沉积的原因 最近研究表明，过量强饲导致的脂肪沉积并没有引起长期的肝坏死与纤维症，因为纤维症会引起组织结构畸形和血液动力学的不完整性，而填鸭肥肝门静脉血流压力却是正常的（Nathan，2010）。这说明肥肝TG的积累是可逆的，它是脂肪肝炎发生的前兆，脂质诱导的肝脏损伤可能并不是由TG引起的。也有人研究表明，引起肝脏损伤的是非氧化的棕榈酰CoA的衍生物——神经酰胺的可能性最大（Unger，2003）。 饱和脂肪酸（SFA）对肝脏的毒性作用与损伤程度明显强于单不饱和脂肪（MUFA）（Gentile 和 Pagliassotti，2008）。 因此肝脏为了缓解逐渐增多的SFA对其毒害作用，SFA会在硬脂酰CoA去饱和酶-1（stearoyl-CoA desaturase-1，SCD1）作用下生成MUFA，脂肪酸中MUFA会优先合成TG（Li等，2009）。TG的积累是为了保护肝脏免受饱和脂肪酸的损伤，这是一种生理性反应。相反地，当肝脏TG分泌较少或饱和脂肪酸生成量增加时，会导致肝脏受损。当饱和脂肪酸被催化产生单不饱和脂肪酸时，会产生大量生物活性代谢产物，包括磷脂类、神经酰胺类、神经鞘脂类以及十二碳衍生物，所有这些会影响肝脏细胞膜结构的完整性、细胞信号通路和活性氧种类及其氧化应激（Gentile 和 Pagliassotti，2008）。

综上所述，肥肝中TG积累的原因可能是防止过量生成的饱和脂肪酸对肝脏的损伤和变性，并通过SCD-1催化饱和脂肪酸生成一系列不饱和产品，保证肝脏VLDL组装和分泌的顺利完成。3.3 SCD-1与肝脏脂肪代谢的关系 SCD-1是催化SFA转化为MUFA的关键酶，是瘦素作用目的基因之一，在脂肪酸代谢及能量平衡中起重要的调节作用（Cohen等，2002）。瘦素是脂肪细胞分泌的一种激素，主要通过转录因子SREBP或神经肽发生作用，抑制SCD-1基因的表达，其作用是抑制进食、刺激能量消耗和防止脂毒性对非脂肪组织损伤等（Harris等，2003）。SCD-1催化硬脂酰和棕榈酰CoA形成油酰CoA和棕榈油酰CoA，生成的油酰CoA和棕榈油酰CoA作为底物来源合成 MUFA，又进一步合成 TG（Gibbons等，2004）。Bjorkegren等（2002）研究表明，敲除肝脏中编码MTP的基因后，肝脏内TG合成VLDL的能力下降，导致脂肪酸在肝脏内积累，引起脂肪变性。而小鼠肝脏MTP基因缺乏所致的脂肪变性可能与其肝脏内SCD-1的下调有关系。研究表明，缺乏SCD-1的小鼠肝脏内脂肪酸酯化为TG的能力明显减弱（Miyazaki等，2001）。Li等（2009）饲喂小鼠胆碱和蛋氨酸缺乏的日粮后，肝脏内SCD-1表达下调，肝脏易出现细胞凋亡、肝损伤以及纤维症等情况。长期高脂饮食也会引起肝SCD-1的表达下调，促使脂肪在肝内蓄积形成非酒精性脂肪肝。同时使肝细胞内饱和游离脂肪酸增加，线粒体结构和功能受损，使ATP的合成和储存下降，导致肝细胞对氧应激的反应下降，加重游离脂肪酸对肝细胞的损伤。

4 填饲饲粮对肥肝脂肪代谢的影响

填饲饲粮中的营养素在水禽肥肝脂肪代谢中起着重要的调控作用。这种调控作用可以改变脂肪代谢中脂肪酸流量和VLDL的合成及分泌。它们一方面可以作为脂肪代谢的底物、辅酶或辅助因子，另一方面还可以调控脂肪代谢的关键酶、脂蛋白酯酶、受体的基因表达，进而对肝脏脂肪代谢进行调控。

4.1 胆碱对肥肝脂肪代谢的影响 胆碱对肥肝脂肪代谢的调控主要通过磷酸化和氧化两条途径来完成。胆碱在胆碱激酶的催化下发生磷酸化，在Mg2+、ATP存在时可合成卵磷脂（PC），而 PC 是合成VLDL的必需组分。胆碱在脂肪代谢过程中可促进脂肪酸以PC的形式被运输，提高肝脏利用脂肪酸的能力。磷脂日粮中胆碱或蛋氨酸缺乏，导致磷脂中PC缺乏，减少VLDL的组装与分泌，增加肝脏中甘油三酯的沉积（Kulinski等，2004）。李翔等（2005）研究表明，降低日粮胆碱的添加量，VLDL的生成显著减少。另一方面，胆碱通过氧化反应间接生成蛋氨酸，蛋氨酸和赖氨酸在肝脏内各种酶的参与下合成L-肉碱，而肉碱是长链脂肪酸进入细胞线粒体内进行脂肪酸氧化的重要跨膜转运载体，在脂肪酸氧化中起关键作用。研究表明，动物肝脏内胆碱含量与脂肪酸含量线负相关（Gabarrou等，1996），与肉碱水平成正相关（Sheard和Krasin，1994）。鹅或鸭在填饲胆碱缺乏的日粮后，可能导致体内肉碱的合成减少，继而降低线粒体内脂酰CoA的浓度，减少机体内脂肪酸氧化，增加肝脏脂肪的沉积，诱使肝脏脂肪变性。

也有研究表明，饲喂小鼠胆碱缺乏日粮会抑制肝脏内硬脂酰SCD-1的基因表达（Li等，2009）。SCD-1基因表达下调，催化单不饱和脂肪酸（MUFA）的生物合成速率减慢，同时使肝细胞内饱和游离脂肪酸增加，线粒体结构和功能受损，使ATP合成和储存下降，胆碱缺乏诱导肝脏脂肪沉积和SCD-1基因表达下调结果相一致。另外，胆碱缺乏不仅造成肝脏脂肪变性，还伴有肝脏红肿发炎和纤维症（Leclercq等，2000），而其他情况所致的肝脏脂肪变性没有肝脏红肿发炎以及纤维症（Baffy 等，2002）。

4.2 不同油脂对肥肝脂肪代谢的影响 油脂是一种高级脂肪酸甘油酯，包括植物油和动物脂肪。研究表明，填饲饲粮中添加一定量的动物油或植物油，与未添加油脂组相比，均可显著提高肥肝重（Hermier等，1994）。 蒋立和胡茂（2008）在骡鸭填饲饲粮中添加4%的鸭油或玉米油后，玉米油组肥肝率比鸭油组高2.2%，而鸭油组的腹脂率与皮脂率却比玉米油组高19.14%与23.97%。同时，脂蛋白脂肪酶（LPL）活性玉米油组显著高于鸭油组，说明在填鸭或填鹅生产中，添加植物油更有利于诱导脂肪在肝脏中沉积形成肥肝；而添加水禽油更有利于脂肪沉积于脂肪组织中。每100 g玉米油与鸭油中饱和脂肪酸与多不饱和脂肪酸含量分别为 17.7、36.6 g 和 27.9、14.3 g，这似乎表明油脂中多不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸比例决定着填鸭或填鹅脂肪组织和肝脏中脂肪沉积的量，多不饱和脂肪酸含量高会促进填饲动物肝脏脂肪的沉积与降低肝脏脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性。Botham 等（2003）研究发现，富含 n-3（鱼肝油）、n-6（玉米油）的多不饱和脂肪酸降低肝VLDL的分泌，是通过影响参与肝VLDL合成、组装和分泌的4个基因（ApoB、MTP、DGAT 和 ACAT2） 的mRNA而实现的。而Syrah等（2002）却证明多不饱和脂肪酸会抑制动物肝脏中脂肪沉积以及刺激LPL基因表达。填饲是否会导致PUFA对肝脏中LPL基因表达影响的改变，还需要进一步研究探讨。

4.3 能量水平和能蛋比对肥肝脂肪代谢的影响日粮代谢能和粗蛋白质水平对肝脏和腹部脂肪沉积影响明显，在一定范围内，肝脏和腹部脂肪含量随日粮能量水平的增加而升高，随蛋白质水平提高而降低。日粮代谢能和粗蛋白质水平对血浆VLDL、TG、胆固醇及总脂浓度均有显著影响（P＜0.05）。而用于肥肝生产的主要填饲饲料是玉米和糙米，均为高能饲料，填饲饲粮中能量过高是导致水禽肝脏中脂肪沉积的主要原因。孙云子（2004）用玉米、糙米和小麦为基础日粮填饲朗德鹅后，发现能蛋比与朗德鹅肥肝重成正相关，以糙米为能量饲料的两组能量最高（能蛋比值为1.6），肥肝效果最好，小麦组能量最低（能蛋比值为0.9），肥肝效果最差，相同能量的饲料组间肥肝重差异不显著（P＞0.05）。 杨正梅（2004）研究表明，不同能量浓度的玉米日粮对骡鸭的肥肝性能的影响差异不显著，平均肝重为400.69～452.29 g，与是否添加豆粕无关，但是用糙米或小麦为主要能量日粮进行填饲，添加豆粕对肝重、料肝比与无添加豆粕组差异显著。

4.4 纤维素对肥肝脂肪代谢的影响 在一定程度上，纤维素能提高动物的生长性能并且对家禽羽毛的发育起到有利作用，但是动物对其消化率很低。研究表明，纤维素会降低动物血清和肝脏中胆固醇浓度，填饲饲粮中纤维素含量过高会限制动物肝脏中脂肪的沉积（Akiba和Matsumoto，1977）。纤维素对肝脏脂肪沉积的阻碍作用主要源于填饲纤维素日粮后肝脏中TG的改变，而不是肝脏中脂肪酸的变化（Yukio，1978）。 杨正梅（2004）用小麦替代玉米对骡鸭肥肝生产效果表明：小麦作为超饲养原料，在骡鸭上的超饲养效果显著劣于传统的玉米原料，造成这种差异的重要原因之一可能是小麦含有过高的纤维素等多糖，这些多糖溶于水后可形成黏性凝胶，阻碍单胃动物对营养物质的消化吸收。但是Yukio等（1980）发现，白来航鸡填饲纤维素日粮后肝脏脂肪沉积量减少，但是肝脏中能量与氮含量却不变，说明纤维素降低肝脏脂肪沉积与肠道营养物质的吸收减少没有关系。

4.5 其他营养素对肥肝脂肪代谢的影响 近年来，有些学者在维生素E、酶制剂、茶多酚等营养素对肥肝重的影响上作了相关研究。朗德鹅日粮中添加0.3%非淀粉多糖酶制剂能促进鹅肥肝的形成，降低料肝比（于世浩等，2008）。主要原因可能是非淀粉多糖酶制剂能促进肠道乳酸杆菌和双歧杆菌的生长，抑制大肠杆菌的生长，提高饲料的消化率和利用率。维生素E在肥肝形成中也起着重要的作用，它能减少活性氧和不饱和脂肪酸结合的机会，使β-氧化途径降解的脂肪酸远少于生成的脂肪酸，造成脂肪在肝脏内蓄积。在樱桃谷鸭填饲饲粮中添加维生素E后，能显著增加樱桃谷鸭的产肝性能，可降低料肝比（周敏，2005）。而茶多酚对水禽肥肝性能的影响却具有两面性。低水平茶多酚可以提高朗德鹅肝脏生长性能，但是高剂量的茶多酚却能减少TG在肝脏中的沉积。魏建军和王信美（2007）发现茶多酚可能对脂蛋白脂酶的活性产生影响，进而对肝脏中的TG的沉积产生影响，最终影响肥肝重。

5 结语

水禽肥肝脂肪的沉积受遗传、营养因素共同影响，肥肝生产不能仅仅从提高水禽能量摄取入手，应该进一步从遗传育种和性状选育，并配合以营养调控，利用优良性状的优势以及营养与基因的互作关系，合理配制饲粮，使得通过改变填饲饲粮组分来提高水禽对营养物质的利用效率，调节机体脂肪代谢过程中能量分配、关键酶、载体、受体和结构物质的基因表达，进而对机体脂肪代谢进行调控，以此达到少填甚至不填即可育肥的目的。

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