冬凌草甲素抗癌活性的研究进展

栾剑 董慧婷 郭海勇

摘 要：冬凌草甲素是一种介壳杉烯四环二萜类的天然有机化合物，提取自唇形花科香茶菜属的植物——冬凌草，因其具有良好的抗癌活性及抗菌能力而广受关注。特殊的不饱和环戊烷酮结构为冬凌草甲素的抗癌活性中心，这种结构使得冬凌草甲素可以通过阻断细胞周期、降低端粒酶活性、诱导肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤细胞耐药性等多种途径达到抗肝癌、乳腺癌、白血病和黑色素瘤等恶性肿瘤的良好效果。通过对冬凌草甲素的抗癌机理与临床应用等研究现状和进展进行探讨，以期为冬凌草甲素抗癌等药理活性的进一步研究提供理论基础。

关键词：冬凌草甲素；抗癌；研究进展

中图分类号 R285 文献标识码 A 文章编号 1007-7731（2018）20-0041-5

Progress in the Study of Anticarcinogenic Activity of Oridonin

Luan Jian et al

（College of Life Science， Jilin Normal University， Siping 136000， China）

Abstract：Oridonin is a kind of natural compounds with excellent antitumoral and antibiotic activities， which is widely reported in recent years. Oridonin has a special unsaturated cyclopentanone structure， which can block cell cycle， reduce telomerase activity， induce tumor cell apoptosis， and reverse the drug resistance of tumor cells. The anticancer mechanism and clinical application of the oridonin were reviewed in this paper， for providing a reference for the further study on the anticancer pharmacological activities of oridonin.

Key words：Oridonin；Anticancer activity； Research progress

近年来，肝癌、乳腺癌、白血病等恶性肿瘤严重威胁了人类的健康，对于肿瘤的防治也越来越受到全世界高度重视。除了放射治疗、外科手术以及药物治疗外，纯天然抗肿瘤物质冬凌草甲素成为抗肿瘤药物研发的新热点。冬凌草（Rabdosia rubescens（Hemsl.）Hara）别称冰凌草，是唇形科香茶菜属植被碎米桠的变种，具有清热去火、疏通气血、缓解疼痛的功效，可用于突发性喉炎、突发性伴有化脓症状的扁桃体炎，以及气管、支气管粘膜及咽粘膜的慢性炎症等的治疗。此外，据临床试验表明冬凌草中的主要活性成分冬凌草甲素对肿瘤细胞的活性具有抑制作用，在体内能够对超过20种常见的癌细胞生长繁殖起到明显的遏制效果，临床上主要应用于胰腺癌、肝癌、胃贲门癌、乳癌、卵巢癌、食道癌等的治疗[1-2]。

1 冬凌草甲素的分离提取

1.1 来源 冬凌草甲素是一种由唇形花科（Labtea）香茶菜属（Rabdosia）植物中所提取的一种具有极高生物活性的天然物质，其主要成分为介壳杉烯骨架四环二萜类[3]（ent-kaurance diterpenoid）的天然的含碳化合物，其主要来自延命草Isodon japonicus、冬凌草Isodon japonicus、显脉叶香茶菜Rabdosia nervosa、香茶菜Rabdosia amethystoides、毛叶香茶菜Rabdosia jabdsia等植物。

1.2 化学结构 冬凌草甲素属于介壳杉烯二萜类的天然含碳化合物，其化学式为C20H28O6，透明，为棱柱状晶体，味甘苦，性微寒，不溶于水，可溶于乙醚、乙醇等有机溶剂。有报道表明冬凌草甲素具有清热去火、疏通气血、缓解疼痛的功效，并且有较强的抗肿瘤和抗菌功效。而实验显示其抗癌能力依赖于其分子构型（如图1），与环外的亚甲基所共轭的环戊烷酮结构为冬凌草甲素阻滞癌细胞活性的关键部位，如果这个部位的双键变成了饱和键或者发生了裂环现象，则其抗癌作用就会消失，目前这种成分已经能够人工合成[4]。

1.3 冬凌草甲素的分离提取

1.3.1 乙醚法 乙醚提取大多适用于实验室中制備冬凌草甲素。实验证明以2040g的冬凌草叶子的干粉为原料，经过分离提纯即可从中获取10.1g的晶体好、纯度比较高的冬凌草甲素制品。计算得出这种制备途径所能获取的冬凌草甲素含量高达0.49%[5]。但是由于乙醚法需要使用大量的乙醚、苯、甲醇等有毒且易燃的实验用品，容易引起不必要的危害，所以这种方法不适合产业化生产。

1.3.2 乙醇法 乙醇提取通常应用于工业上大量制备冬凌草甲素[6]。乙醇与乙醚、苯、甲醇等相比毒害程度低，需要花费的成本相对较少，因此可用于冬凌草甲素的大规模工业化生产。工业上使用不锈钢中压柱色谱（可耐压达1.96×106Pa）的方法，大大提高了冬凌草素的生产效率，从而实现了冬凌草甲素的连续化生产，但与乙醚法相比乙醇法的产率仍较低。

2 冬凌草甲素的药理活性

2.1 冬凌草甲素的抗肿瘤功效

2.1.1 抑制肿瘤细胞的增殖 （1）通过遏制细胞周期阻断肿瘤细胞的增殖。大部分肿瘤细胞都是由于细胞周期的调制机理被破坏以至于细胞无法继续规律性的正常生长。细胞周期的调控要素包括细胞周期素、周期素依赖激酶抑制蛋白以及周期素依赖激酶3部分，3者共同协作保证了细胞周期的正常进行。而细胞周期是由G1期、G2期、G0期、S期、M期所组成，其中有4个检测点，分别是G1/S期、S/G2期、G2/M期和M/G0期，最为重要的是G1/S期和G2/M期，通过干预上述细胞周期中的调控因子（DNA聚合酶）的作用或者改变其调控机制使其失调就可以使细胞无法进入下一个正常周期从而遏制肿瘤细胞的增殖[7]。通过实验探究冬凌草甲素对人白血病的K562细胞的影响，结果显示冬凌草甲素能够使S期的细胞数目减少，而S期主要负责DNA的复制，所以冬凌草甲素可以抑制细胞周期中S期的DNA的合成从而使细胞无法继续分裂，并使G2/M以及G0/G1期的细胞数目增多，从而降低了肿瘤细胞的增殖效果[8]。