乙嘧酚磺酸酯的合成

宋国盛，侯 静，李斌栋

（南京理工大学化工学院，南京 210094）

小麦白粉病是一种常见病害，小麦一旦感染，产量就会大幅度下降。因此，开发新型、高效、作用机制独特的杀菌剂尤为重要。而嘧啶类化合物因其具有良好的生物活性，在医药及农药领域被广泛应用[1]，其中包括抗增殖[2]、抗癌[3]、抗病毒[4]、抗菌[5]、杀虫[6]等。

乙嘧酚磺酸酯（bupirimate）属于内吸性嘧啶类杀菌剂，由英国帝国化学工业集团（ICI）研发，对植物白粉病药效显著，在小麦等禾谷类农作物以及观赏植物上使用较多。化学名称：5-正丁基-2-乙基胺基-6-甲基嘧啶-4-基二甲基胺基磺酸酯；分子式：C13H24N4O3S；分子量：316.42；CAS登录号：41483-43-6；为白色偏淡黄色腊状固体；熔点：50～51℃；结构式见图1。

图1 乙嘧酚磺酸酯的结构式

笔者在现有的文献[7-9]基础上，以乙胺、单氰胺等为起始原料，经加成、中和、环合、酯化4步反应合成目标化合物乙嘧酚磺酸酯。具体合成路线见图2。

图2 乙嘧酚磺酸酯的合成路线

1 材料与方法

1.1 主要试剂及仪器

主要试剂：乙胺水溶液（68%～72%），分析纯；单氰胺水溶液（50%），分析纯；2-正丁基乙酰乙酸乙酯，工业级；N,N-二甲胺基磺酰氯，工业级。

主要仪器：WRS-1B数字熔点仪，上海精密科学仪器有限公司；Bruker AvanceⅢ500MHz核磁波谱仪，德国布鲁克公司；Nicolet IS 10傅里叶变换红外光谱仪，美国赛默飞世尔公司；Agilent 1200高效液相色谱仪，美国安捷伦公司；Shimadzu LC-MS TI TOF液质联用仪，日本岛津公司。

1.2 关键中间体的合成步骤

1.2.1N-乙基胍硫酸盐的合成

将装有搅拌机械、温度计、冷凝管的100 mL四口烧瓶置于冰水浴中，加入19.3 g（0.3 mol）乙胺水溶液，搅拌下缓慢滴加10.0 g（0.1 mol）浓硫酸（98%），滴加完毕后，升温至35℃，匀速滴加16.8 g（0.2 mol）单氰胺水溶液，滴加完毕后，保温反应1 h，待反应结束后，减压抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，烘干得白色颗粒状晶体19.7 g，收率72%，非水滴定法测得含量96%。熔点：250～252℃，ESI-MS：m/z=88［M＋1］＋。

IR（KBr）ν：3 319、3 245、3 115、1 675、1 615、1 479、1 061 cm-1。

1H NMR（500 MHz，D2O）δ：3.18-3.13（m，3H）、1.15-1.12（t，2H）ppm。

13C NMR（125 MHz，D2O）δ：156.69、36.30、13.27 ppm。

1.2.2 5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶的合成

在装有搅拌机械、温度计、回流冷凝器的250 mL四口烧瓶中，依次加入10.4 g（0.037 mol）N-乙基胍硫酸盐、3.25 g（0.078 mol）固体氢氧化钠及50 mL甲苯，于50℃下搅拌1 h，不做任何处理，直接升温至回流温度，开始滴加13.3 g（0.07 mol）2-正丁基乙酰乙酸乙酯，滴加完毕后，继续保持回流温度反应2 h。待反应结束后将反应液冷却至室温，加入稀硫酸调节反应液至pH=7，搅拌30 min，析出淡黄色固体，抽滤后，将滤液静置分层，收集上层有机相，减压蒸除有机溶剂，合并淡黄色固体，用丙酮进行洗涤，抽滤烘干，得到白色固体12.3 g。反应收率84%，产物含量98%。熔点：160～161℃，ESI-MS：m/z=210［M＋1］＋。

IR（KBr）ν：3 249、2 954、2 926、2 870、1 644、1 585、1 373、1 332、1 242、1 140、1 045、974、876、824、790、769、730 cm-1。

1H NMR（500 MHz，DMSO）δ：10.44（s，1H）、6.02（s，1H）、3.20-3.14（m，2H）、2.21-2.16（t，2H）、2.00（s，3H）、1.27-1.18（m，4H）、1.04-1.01（t，3H）、0.84-0.81（t，3H）ppm。

13C NMR（125 MHz,DMSO）δ：163.16、160.90、151.98、111.86、35.28、31.43、24.86、22.64、21.96、15.17、14.37 ppm。

1.2.3 乙嘧酚磺酸酯的合成

在装有搅拌机械、温度计、回流冷凝器的250 mL四口烧瓶中，依次加入10.2 g（0.048 mol）5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶、8.4 g（0.1 mol）碳酸氢钠及50 mL甲苯，升温至回流温度，开始滴加9.7 g（0.067 mol）N,N-二甲胺基磺酰氯，保温反应8 h。待反应结束后，将反应液冷却至50℃左右，水洗2次，静置分层，减压蒸馏得到淡黄色油状液体，用石油醚精制后，得到白色偏淡黄色腊状固体13.7 g。反应收率91%，产物含量97%。熔点：48～51℃，ESI-MS：m/z=317［M＋1］＋。

IR（KBr）ν：3 414、2 959、2 924、2 856、1 613、1 573、1 531、1 448、1 369、1 369、1 194、1 161、958、758、722 cm-1。

1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ：4.95（s，1H）、3.42-3.36（m，2H）、3.04（s，6H）、2.48-2.45（m，2H）、2.33（s，3H）、1.47-1.32（m，4H）、1.21-1.18（t，3H）、0.94-0.91（s，3H）ppm。

13C NMR（CDCl3，125 MHz）δ：169.30、163.15、159.76、110.33、38.78、36.37、31.66、24.72、22.64、21.83、14.84、13.93 ppm。

2 结果与讨论

2.1 N-乙基胍硫酸盐含量的测定

以乙胺及单氰胺作为原料，取代了硫脲，避免了污染环境的硫醇生成。采用非水滴定分析法中的高氯酸-冰乙酸标准溶液测定了其含量。

N-乙基胍硫酸盐含量P的计算公式如下。

式中：c为高氯酸-冰乙酸标准溶液的浓度，mol/L；V1为滴定样品所消耗的标准溶液的体积，mL；V0为滴定空白试样所消耗的标准溶液的体积，mL；M为待测样N-乙基胍硫酸盐的摩尔质量，g/mol；m为待测样N-乙基胍硫酸盐的质量，g。

2.2 乙嘧酚磺酸酯的液相谱图

高效液相色谱检测条件：检测波长240 nm，流动相为水＋乙腈（体积比40∶60），柱温30℃，流速1.2 mL/min，进样量20 μL。乙嘧酚磺酸酯的保留时间为7.838 min。乙嘧酚磺酸酯的液相谱图见图3。

图3 乙嘧酚磺酸酯的液相谱图

3 结 论

本文以乙胺和单氰胺为起始原料，经加成、中和、环合、酯化4步反应合成了乙嘧酚磺酸酯，总收率可达55%，纯度可达97%。该方法原料廉价，反应条件温和，操作简单，适合工业化生产。