L-草铵膦的合成

时间：2024-05-24

王志坚，张大永

（中国药科大学药物科学研究院，南京 210009）

草铵膦，又名草丁膦，化学名称为4-[羟基(甲基)膦酰基] -DL-高丙氨酸，是德国赫斯特（Hoechst）公司开发的高效、广谱、低毒的非选择性除草剂。目前市售草铵膦多为外消旋体，但只有L-草铵膦具有除草活性[1]。国内外DL-草胺膦生产工艺已十分成熟，但L-草胺膦研究仍停留在实验室阶段，至今未实现工业化生产。因此，研究开发L-草铵膦生产工艺具有重要意义。

目前国内外报道的L-草铵膦制备方法主要有化学法和生物法。化学法以天然氨基酸为手性源或以不对称催化的方式构建手性中心[2-5]，但大多存在着成本较高、光学纯度偏低等缺点。生物法主要包括生物拆分法和生物不对称合成法。生物拆分法以DL-草铵膦或其衍生物为底物，通过微生物单一降解某一构型实现拆分[6-8]。生物不对称合成法以2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸为底物，经酶体系催化获得L-草铵膦[9-10]。生物法虽然反应温和，但生物酶对生长环境要求比较严格，同时有大量的废水产生。

本研究在现有文献基础上[11-14]，以(2S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-1-苄基-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐为手性辅基，在无机碱的作用下，DL-草铵膦与手性辅基、金属离子络合形成配位化合物。此过程中D-草铵膦构型反转生成L-型草铵膦，配合物经水解得到L-草铵膦，手性辅基、金属盐回收利用。合成路线见图1。

图1 L-草铵膦合成线路

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

Bruker AV300型核磁共振谱仪（TMS为内标）、岛津LC-16高效液相色谱仪、Bruker Esquire 3000 Plus ESI/MS型质谱仪、ZF-I型三用紫外分析仪。实验所用试剂均为市售分析纯试剂。

1.2 实验步骤

1.2.1 1-N-苄基-L-脯氨酸（中间体1）的合成

500 mL三口瓶中加入甲醇200 mL、氢氧化钠19g（217 mmol），机械搅拌下加入L-脯氨酸30.0 g（217 mmol），滴加完毕，保温反应4 h。反应完毕后降温到0℃，缓慢滴入浓盐酸至溶液pH值为3，补加甲醇150 mL，室温继续搅拌2 h。过滤除去氯化钠，滤液旋干加入100 mL乙腈打浆过滤，得到白色固体中间体1，干燥称重40.5 g，收率91.0%（以L-脯氨酸计）。

1.2.2 (2S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-1-苄基-2-吡咯烷甲酰胺（中间体2）的合成

250 mL三口瓶中加入25 g（121 mmol）中间体1、氯苯70 mL，0℃搅拌，分批加入五氯化磷25.2 g（121mmol），保证加入时温度不超过10℃。加入完毕，10℃继续反应1 h后分批加入28.0 g（121 mmol）5-氯-2-氨基苯酮，加入过程中温度有上升，保证不超过10℃。加入完毕后，升温至25℃反应2 h。反应完毕过滤除去固体，滤液浓缩回收溶剂及三氯氧磷，加入50 mL丙酮打浆得到25.5 g中间体2，收率95.3%（以中间体1计）。

1.2.3L-草铵膦制备

250 mL三口瓶中，加入氢氧化钠6 g（100 mmol）、加入甲醇150 mL、DL-草铵膦20 g（100 mmol）、六水合氯化镍23.7 g（100 mmol），以及45.5 g（100 mmol）中间体2，缓慢升温至60℃，反应完毕后减压蒸除甲醇，加水100 mL溶解，用二氯甲烷100 mL萃取2次，合并有机相，浓缩得到红色固体。红色固体中加入3 mol/L盐酸50 mL，100℃反应3 h，红色消失，过滤得到中间体2，回收备用。滤液脱水，加入20 mL无水乙醇，静置2 h，析出L-草铵膦盐酸盐。过滤，滤液浓缩得到六水合氯化镍。L-草铵膦盐酸盐溶于甲醇，通入氨气至pH值为4～5，过滤除去氯化铵，滤液继续通入氨气至pH值为8，析出固体即为L-草铵膦，质量18.9 g，收率94.5%，ee值96.7%。

2 结果与讨论

2.1 手性辅基(2S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-1-苄基-2-吡咯烷甲酰胺的合成讨论

此路线反应条件温和，后处理简单。L-脯氨酸烷基化过程中，采用氯苄代替溴苄为原料，以氢氧化钠为缚酸剂，降低了生产成本。中间体1的酰氯化反应选择五氯化磷为酰化剂，氯苯为溶剂，酰氯化产物与5-氯-2-氨基苯酮缩合后，产物中间体2直接以盐酸盐的形式从溶剂中析出，无需另加其他缚酸剂。副产物三氯氧磷可回收利用。