烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星在松浦镜鲤体内的药动学比较

潘浩，韩冰，王荻，卢彤岩

（1.中国水产科学研究院黑龙江水产研究所，黑龙江 哈尔滨 150070；2.上海海洋大学水产与生命学院，上海 201306）

烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星在松浦镜鲤体内的药动学比较

潘浩1,2，韩冰1,2，王荻1，卢彤岩1

（1.中国水产科学研究院黑龙江水产研究所，黑龙江 哈尔滨 150070；2.上海海洋大学水产与生命学院，上海 201306）

应用高效液相色谱（HPLC）技术研究以相同浓度（30mg/kg）烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星对松浦镜鲤Cyprinus carpio specularis口灌给药后，药物在试验鱼血液、肝胰脏、肾脏中的药动学特征。相同给药剂量下，烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星在松浦镜鲤血浆中的血药浓度和时间关系均为一级吸收二室开放模型，吸收半衰期（t1/2ka）分别为 0.061h、0.043h，消除半衰期（t1/2β）分别为 29.969h、14.972h，达峰时间（Tmax）分别为 0.327h、0.272h，达峰浓度（Cmax）分别为6.247mg/L、13.423mg/L，药时曲线下面积（AUC）分别为53.015mg·h/L、89.907mg· h/L，表观分布容积（Vd）分别为4.347L/kg、2.084L/kg。结果表明：在相同给药剂量下，乳酸诺氟沙星的吸收和消除速率均快于烟酸诺氟沙星，药物种类显著影响药动学特征。

烟酸诺氟沙星；乳酸诺氟沙星；松浦镜鲤；药动学

诺氟沙星（Norfloxacin,NFX）是第一个上市的第三代含氟喹诺酮类的抗菌药物，能迅速抑制细菌生长、繁殖，具有广谱抗菌性、抗菌能力强、无交叉耐药性等优点[1,2]，广泛用于治疗动物和人类多种感染性疾病。近年来，该药已用于防治鱼类细菌性疾病[3,4]，但诺氟沙星在25℃时的溶解度极低，水溶性也较低，导致诺氟沙星在生物体内的利用度偏低，制约了其在各领域中的推广应用。

烟酸诺氟沙星（Norfloxacin nicotinate）由诺氟沙星和烟酸（nicotinicacid,NA）结合而成[5]；乳酸诺氟沙星（Norfloxacin Lactate）是由诺氟沙星和乳酸（Lactic acid,LA）结合而成。两者同属于第三代喹诺酮类抗菌药物，但水溶性好于NFX，两者的溶解度在25℃时均高于25%，在生物体内的利用度高，因此烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星被广泛用作水产养殖中的抗菌药物。

在生物体内，这两种药物的吸收、代谢具有一定的相似性，烟酸诺氟沙星进入生物体内后立即分离成NFX和NA，乳酸诺氟沙星则是分离成为NFX和LA，两者的在生物体内的吸收、代谢如诺氟沙星。虽然两者同属于喹诺酮类抗菌药物，但由于辅基的不同，药物进入生物体内分解为有效成分后被吸收、代谢的速率也不同，进而会导致药物在生物体内的吸收、代谢等药动学发生相应的改变[6]。本试验以30mg/kg的给药剂量，研究烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星在水产养殖新品种松浦镜鲤Cyprinus carpio specularis体内的药物代谢动力学，以期对相同给药剂量下烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星的药物代谢动力学特征进行比较分析，为指导两者在水产养殖中的合理用药提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 材料

松浦镜鲤（50±5）g由呼兰试验基地提供，在自动循环水族缸中暂养驯化7d，驯化期间正常喂养。在室内试验期间，水体溶氧保持在6.00mg/L以上，水温恒定在（20±0.5）℃，给药前停饲24h。

诺氟沙星标准品，中国兽医药品监察所，纯度99.9%（批号HO150904）；烟酸诺氟沙星原粉：含量98%；乳酸诺氟沙星原粉：含量98%，北京渔经有限公司生产；其他药品为色谱纯。配制酸化乙腈：准确吸取8mL 50%盐酸加入到1 000mL乙腈中，混匀备用。诺氟沙星标准品以流动相稀释为200mg/L、100mg/L、50mg/L、20mg/L、10mg/L、1mg/L、0.5mg/L、0.1mg/L、0.05mg/L、0.01mg/L的标准工作液。

仪器为戴安U-3000高效液相色谱仪，美国ThermoFisher公司；3K-18高速离心机，Sigma公司；HYQ-3110调速混匀器，深圳市宝域科技有限公司；AL204-IC电子天平，上表电子仪器厂；DCY-24A氮吹仪，上海精密仪器仪表有限公司。反相C18色谱柱（5μm，4.6mm×150mm），紫外检测波长为278nm，柱温40℃，流速1.0mL/min。流动相：四丁基溴化铵溶液∶乙腈（90∶10，V/V），磷酸调节pH至3.0。

1.2 方法

1.2.1 给药剂量及样品采集

以30mg/kg剂量单次分别给试验鱼口灌烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星后，各取样时间点取6尾鱼血、肝胰脏、肾脏组织。血液样品4℃静置过夜后4 000r/min离心5min，吸取上层血浆，保存在-20℃冰箱中；肝胰脏、肾脏组织保存于液氮中。

1.2.2 样品的前处理

（1）血浆处理：血浆自然解冻后摇匀，离心后吸取500μL于2mL离心管中，再吸取酸化乙腈1mL加入离心管中，调速混匀器2 500r/min漩涡震荡8min后，5 000r/min离心3min，吸取全部上清液转入2mL离心管中。向管底的残渣中再次加入酸化乙腈1mL，调速混匀器2 500r/min漩涡震荡10min，5 000r/min离心3min，吸取上清，并将两次吸取的上清液合并，置于通风厨中40℃氮吹干。加入1mL流动相至管底，漩涡震荡1min再加入1mL正己烷除脂，震荡后高速离心5min，吸取下层液体0.45μm过滤后于进样瓶中低温保存待测。

（2）组织处理：称取0.5g肝胰脏或0.15g肾脏剪碎，加入10mL流动相高速机匀浆后8 000r/min离心10 min，后续步骤同血浆处理。

1.2.3 标准曲线的绘制

准确吸取NFX标准工作液20μL。以NFX浓度为横坐标X，以药物峰面积为纵坐标Y，做出线性回归方程。

1.2.4 回收率测定

取空白的血浆、肝胰脏、肾脏组织，分别添加NFX标准工作液，使其终药物浓度为0.1mg/L、1mg/L、10mg/L，每组设置3个平行组。4℃静置过夜后，按“1.2.2”处理样品，经HPLC检测后计算各组平均回收率。

1.2.5 精密度测定

一天内不同时间重复测定3次，一周内不同时间重复测定3次，计算出样品在不同浓度梯度下的相对标准偏差，计算日内精密度和日间精密度。

1.3 数据处理

标准曲线由HPLC检测报告所得，药-时曲线与药动学模型拟合及参数计算均由药动学软件DAS3.0处理。

2 结果与分析

2.1 标准曲线及其检测限

图1和图2为在该试验条件下高效液相色谱仪测得的NFX标准品色谱和标准曲线。应用本试验建立的色谱条件所得的NFX标准色谱图，出峰时间在7.4min左右（图1）。NFX线性关系良好（图2），其线性回归方程为：Y=2.004X+0.2034，R2为0.9999，线性关系良好（图2）。应用本试验条件建立的HPLC检测方法，以引起3倍基线噪音的药物浓度为药物浓度检测限[7]，NFX在松浦镜鲤血浆中的检测限为0.0033mg/L。

图1 NFX标准色谱图Fig.1 High performance liquid chromatography chromatogram of norfloxacin（NFX）standard

图2 NFX标准曲线Fig.2 Standard curve of norfloxacin（NFX）

2.2 回收率与精密度

应用本试验建立的条件，NFX在松浦镜鲤各组织中的回收率见表1，在此方法下各组织中的回收率在95.08%～99.45%，日内和日间的精密度为（2.43±0.33）%和（4.15±0.25）%，符合检测要求。

表1 松浦镜鲤组织中NFX的回收率Tab.1 Recovery norfloxacin in tissue of Songpu mirror carp（Cyprinus carpio specularis）

2.3 药时曲线与主要药动学参数

以30mg/kg体质量的给药剂量单次口灌烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星后，0.25h后血浆、肝胰脏、肾脏中NFX的浓度分别为3.75mg/kg、7.12mg/kg、5.56mg/kg及6.56mg/kg、12.36mg/kg、15.79mg/kg。其中烟酸诺氟沙星在给药后0.75h达到峰值，实测最高浓度为12.01mg/L、34.80mg/L、27.22mg/L；乳酸诺氟沙星组在给药后0.75h肝脏与肾脏组织中药物浓度达到峰值，实测最高浓度为 47.96mg/L、40.77mg/L，而血浆中药物浓度则在1h才达到峰值，实测最高浓度为14.33mg/L。两个给药组的血浆中药物浓度在达到峰值后开始下降，烟酸诺氟沙星组在0.75～1h降速极快，当浓度降到1mg/L以下后，降速减慢，在给药后72h烟酸诺氟沙星的血药浓度降为0.14mg/L；乳酸诺氟沙星从1h开始以缓慢的消除速率下降，血浆中的药物浓度在72h后下降到0.054mg/L。

与血浆不同的是，烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星均在肝胰脏、肾脏的药时曲线中出现了多峰现象。烟酸诺氟沙星组鱼的肝胰脏中NFX在0.75h、4h、8h这3个时间点出现峰值，肾脏中NFX在0.75h、4h两处出现峰值；乳酸诺氟沙星组鱼的肝胰脏、肾脏中NFX均在0.75h、4h两处出现峰值。图3图4显示在（20±0.5）℃时以30mg/kg体质量的给药剂量单次口灌给药后，烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星的主要成分NFX在各组织中的变化规律。

经DAS3.0软件对数据进行处理，相关药动学参数见表2。以30mg/kg给药浓度对试验鱼口灌烟酸NFX和乳酸NFX后，血浆中NFX的药动学方程分别为：C=6.280e-0.332t+0.716e-0.203t-6.996e-11.310t，C=11.955-0.232t+1.453-0.146t-13.408-15.277t。式中C为诺氟沙星浓度（mg/L），t为停药时间（h）。

图3 烟酸NFX药时曲线Fig.3 Norfloxacin nicotinate concentrations in tissue of Songpu mirror carp（Cyprinus carpio specularis）

图4 乳酸NFX药时曲线Fig.4 Norfloxacin lactate concentrationsin tissue of Songpu mirror carp（Cyprinus carpio specularis）

表2 NFX在松浦镜鲤血浆中主要药动学参数Tab.2 Pharmacokineticparametersofnorfloxacin in plasma of Songpu mirror carp（Cyprinus carpio specularis）

3 讨论

3.1 相同给药剂量下两种药物在松浦镜鲤组织中吸收、分布的比较

两种药物在进入鱼体内后都会分离出NFX，因此在口灌给药后，两者均以NFX作为检测成分进行检测和药动学分析。

本试验中，对试验鱼单次口灌给药后，主要药物成分NFX在试验鱼血浆中符合一级吸收二室开放模型。拟合的药动学模型没有因为给药物的不同而出现差异。

药物代谢动力学中反应药物吸收的重要参数主要有：t1/2ka、Tmax、Cmax和AUC，即分布相半衰期、达峰时间、达峰浓度、药时曲线下面积，它们反映机体对药物的吸收速率和吸收程度。在本试验中，以30mg/kg体质量单次口灌松浦镜鲤两种药物后，两者的分布相半衰期t1/2ka分别为0.161h和0.143h，说明乳酸诺氟沙星的吸收速率比烟酸诺氟沙星快。相同给药剂量下两者的达峰浓度Cmax分别为6.447 mg/L和13.623mg/L，两者相差较大，说明乳酸诺氟沙星的吸收效果比烟酸诺氟沙星要好得多。而血药浓度达峰时间Tmax相差不大，两者基本持平。一般认为，药物在机体的吸收、分布以及转运是影响药代学参数Tmax的主要生理因素。一方面，由于两种药物所带的辅基的不同导致了药物吸收、利用时间出现不同；另一方面，药物在机体内的吸收、分布由于辅基的差异而在各时间点有所差异。这两方面的综合影响，造成血药浓度达峰时间Tmax基本持平。相比较而言，差异最为明显的是药时曲线下面积AUC，它反应的是药物进入体循环的相对量。本试验中，相同给药剂量下烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星的AUC分别为52.015mg·h/L和83.907mg·h/L，乳酸诺氟沙星进入体循环的量远高于烟酸诺氟沙星。以上参数的比较可以很清晰的看出：对松浦镜鲤以30mg/kg体质量单次口灌烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星后，乳酸诺氟沙星的吸收远高于烟酸诺氟沙星。

K12、K21、Vd反映药物经吸收后在体内分布的情况。在本试验中，以30mg/kg剂量给药后，烟酸NFX的K12/K21值大于1。钱云云等[8]认为，这是由于药物和各组织器官的亲和性的不同，说明烟酸NFX从中央室向周边室转运后，在周边室中有较长时间的滞留期，这说明烟酸NFX与组织有较高的亲和性；而与之相比乳酸诺氟沙星的K12/K21值则小于1，说明乳酸NFX从中央室向周边室转运后，在周边室中的滞留时间相对较短，这说明了乳酸诺氟沙星与组织的亲和性较低。另外，韩冰等[9]研究表明，K12/K21的大小也与给药浓度有关。杨先乐[10]关于表观分布容积Vd的研究表明：Vd的大小主要取决于药物本身的理化性质。Vd是药物固有的参数，一般情况下数值相对稳定，可以根据Vd的值来指导临床用药的给药剂量。在本试验中，两个试验组的Vd均大于1L/kg，说明在松浦镜鲤体内烟酸NFX和乳酸NFX分布广泛。相同给药剂量下两种药物的表观分布容积的差异也说明了自由基对药物在鱼体内分布的影响。杨维维等[11]和杨园等[12]的研究表明，同一试验条件下，相同药物不同剂量给药后的Vd值也不相同。

可用消除相半衰期t1/2β来衡量药物的消除速度。本试验中，烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星试验组的消除相半衰期t1/2β分别为26.969h和16.972h，两种药物在松浦镜鲤血浆中的消除过程为一级动力学消除过程，说明血药浓度与机体的消除能力相适应。韩冰等[9]研究表明，NFX在松浦镜鲤机体的消除承载度大概为5.6mg/L。

在相同试验条件下，同种药物携带的自由基不同显著影响药动学特征，这可见于Panagi等[3]、Lennernas等[14]、Poeppl等[15]的研究。

3.2 诺氟沙星在其他水产动物中的药动学特征

本试验中，以30mg/kg的给药剂量对松浦镜鲤单次口灌烟酸NFX和乳酸NFX后，血药中NFX浓度与时间关系符合一级吸收二室开放模型。这与朱泽尧等[16]、廖碧钗[17]对奥尼罗非鱼Oreochromis aureus×O.niloticus，郭海燕等[18]对草鱼Ctenopharyngodon idellus的研究，刘玉林等[19]对大黄鱼Pseudosciaena polyactis，张祚新等[20]、张雅斌等[21]对鲤Cyprinus carpio，王群等[22]对鲈Lateolabras iaponicus口灌诺氟沙星后，血浆中药时关系符合二室开放模型的研究结果一致。不同于口灌，以其他方式给药后，诺氟沙星在水生动物中也均符合二室模型，这在房文红等[23]对斑节对虾Penaeus monodon Fabricius、何平等[24]对淡水青虾Penaeus orientalis、房文红等[25]对南美白对虾Penaeus vannamei、郭海燕等[26]对鲫Carassius auratus、陈琛等[27]对金鳟Oncorhynchus mykiss的研究中得到了证实。

在30mg/kg的给药剂量下，在肝胰脏、肾脏中烟酸NFX和乳酸NFX试验组的药时曲线中均出现了多峰现象。魏凤环等[28]研究表明：体内药物吸收的双峰现象是由于肝-肠二次吸收和胃肠道的多部位吸收所致，而普遍认为产生双峰现象是肝-肠二次吸收的主要原因，而且第二次药物峰的药物面积低于第一峰的药物面积[29,30]。本试验中，烟酸诺氟沙星试验组肝胰脏药时曲线中的第2、3峰的峰面积，肾脏第2峰的峰面积均小于其第1峰的峰面积；乳酸诺氟沙星试验组肝胰脏、肾脏药时曲线的第2峰峰面积也小于其第1峰的峰面积。由此可以推测，烟酸诺氟沙星和乳酸诺氟沙星在松浦镜鲤肝胰脏、肾脏的药时曲线中出现多峰现象是肝-肠二次吸收和胃肠道的多部位吸收所引起。

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Pharmacokinetics of Norfloxacin Nicotinate and Norfloxacin Lactate in Songpu Mirror Carp（Cyprinus carpio specularis）

PAN Hao1,2,HAN Bing1,2,WANG Di1,LU Tong-yan1
（1.Heilongjiang River Fisheries Research Institute,Chinese Academy of Fishery Sciences,Harbin 150070,China; 2 College of Fisheries and Life Science,Shanghai Ocean University,Shanghai 201306,China）

Pharmacokinetics of norfloxacin nicotinate and norfloxacin lactate in Songpu mirror carp（Cyprinus carpio specularis）was studied in this experiment.The Songpu mirror carp were divided into two groups randomly and orally administed norfloxacin nicotinate and norfloxacin lactate in a single dose of 30 mg/kg,respectively.The blood was collected at 0.25 h,0.5 h,0.75 h,1 h,1.5 h, 2 h,4 h,6 h,8 h,12 h,24 h,36 h,48 h,72 h after administration in the live fish during the whole process.The concentration of norfloxacin nicotinate and norfloxacin lactate was determined by high performance liquid chromatography（HPLC）,and the pharmacokinetics of norfloxacin nicotinate and norfloxacin lactate in plasma of Songpu mirror carp was analysed by DAS3.0.The results showed that after a single oral administration of the same doses respectively,the concentrations versus time of norfloxacin in plasma were all well described by two-department open model with first-order absorption.The absorption half-lives（t1/2ka）were 0.061 h,0.043 h,respectively;the elimination half-lives（t1/2β）were 29.969 h,14.972 h,respectively;the peak times（Tmax）were 0.327 h, 0.272 h,respectively;the maximum content（Cmax）were 6.247 mg/L,13.423 mg/L,respectively;the area under concentration-time curve（AUC）were 53.015 mg·h/L,89.907 mg·h/L,respectively;the apparent volume of distribution（Vd）were 4.347 L/kg,2.084 L/kg,respectively.The findings indicated that at the same dose,the absorption and elimination rate of norfloxacin lactate was faster than that of norfloxacin incotinate,the pharmacokinetic characteristics being significantly influenced by the drug type.

Norfloxacin nicotinate;Norfloxacin Lactate;Songpu mirror carp（Cyprinus carpio specularis）;Pharmacokinetics

R969

A

2016-10-08

公益性行业（农业）科研专项（201203085）；渔药使用风险评估及其控制技术研究与示范；现代农业产业技术体系建设专项资金项目（No.CARS-46）.

潘浩（(1991-)，男，硕士研究生，从事渔药药理及残留检测技术研究.E-mail:zcph6666@126.com

卢彤岩.E-mail:lutongyan@hotmail.com

1005-3832（2017）01-0032-06