谁是药品的主人？

袁越

今年初开始的药品上市许可持有人制度改革将从根本上改变药品的属性，中国制药业即将迎来一场大变革。

迟来的救命药

魏则西之死引发了公众对肿瘤免疫治疗的关注，但一部分人关注的重点出现了偏差，癌症免疫疗法替某些医院背了黑锅。

从治疗方法上看，肿瘤免疫疗法大致可以分成细胞疗法和药物疗法这两大类，魏则西采用的是细胞疗法当中的一种比较旧的方法，此法临床试验效果不佳，无论是国内还是国外都没有被正式批准在付费的病人身上使用，任何有偿提供这一疗法的医院都是违法的。但是，肿瘤免疫治疗的药物疗法近几年取得了重大突破，美国食品和药品管理局（FDA）已经批准了三种基于“免疫检查点阻断”的抗肿瘤药物在美国上市，用于治疗某些特定类型的癌症。其中有两种是针对PD-1的单克隆抗体药物，从目前的情况看疗效相当不错，前景广阔。可惜中国食品药品监督管理局（CFDA）迄今为止尚未批准任何一种免疫治疗药物在国内上市，中国大陆的癌症患者只能耐心等待。

好消息是，国内有好几家药企都在开展这方面的研究。其中恒瑞医药和泰州君实生物的PD-1单抗临床试验申请已经获批，其余若干家药企的申请至今尚未获得批复，百济神州（BeiGene）就是其中之一。这是一家成立于2011年初的生物技术公司，创始人是美国科学院院士和中国科学院外籍院士王晓东博士。这家公司致力于探索和开发新型抗肿瘤药物，早在5年前就已着手研究肿瘤免疫治疗药物。他们研制出来的PD-1单抗比后来在美国上市的同类产品在结构上有了一个重要改进，起码从理论上讲疗效会更好。

“已上市的PD-1单抗能够和巨噬细胞表面的Fc伽马受体（Fc Gamma Receptor）相结合，导致后者被激活。巨噬细胞是免疫系统的第一道防线，被激活的巨噬细胞会把那些原本应该去和癌细胞作战的免疫T细胞吞噬掉，抗癌效果很可能会受到影响。”百济神州政府事务部总监、美国杜克大学生物医药工程博士黄鑫向本刊记者介绍说，“我们公司的科学家很早就意识到了这一点，早在2011年就开始研究如何去掉PD-1单抗分子上的Fc伽马受体结合位点，避免巨噬细胞对于T细胞抗癌作用的干扰。这个设计方案在去年9月份出版的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上首次发表，迅速获得了被公认为PD-1祖师爷的戈登·弗里曼（Gordon Freeman）教授的认可。”

但是，一种全新的药物，无论看上去多么完美，都必须通过临床试验的检验才能被允许上市。百济神州研发的这个代号为BGB-A317的PD-1单抗连在国内开展临床试验的许可证都还没有拿到，更别说上市了。

德国制药公司勃林格殷格翰是全球主要的生物制药CMO企业。图为勃林格建在德国南部小城比伯拉赫的生物药生产基地

全世界绝大部分发达国家对于新药的临床试验申请采取的都是备案制，药企只需要在相关管理部门备案，如果在一段很短的时间（美国是30天）内没有异议，就可以开展临床试验了。中国采取的是申报制，没有药监局的批准，药企连开始试验的资格都没有。药监局受理这类申请所需要的时间往往又很长，导致中国药企在和国外同行的竞争中从一开始就输在了起跑线上。

事情还没有完。即使百济神州拿到了临床试验的批件，试验的结果也很满意，中国患者仍然还要等很长时间才能用上这种新药，原因就在于现行的《药品管理法》规定，新药申请人如果不是生产企业的话，只能取得新药证书而无法取得批准文号。换句话说，百济神州如果想让BGB-A317在国内上市，就必须先建一个制药厂才行。这家公司在创立初期既没有大规模工业化生产的经验，又没有建工厂所需要的大笔资金，没有条件成为自己研发的新药的主人。

有意思的是，他们在国外却是有这个条件的，原因就在于国际上普遍实行的是药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，简称MAH）制度，这个制度将上市许可和生产许可分离了，上市许可持有人可以将药品委托给生产企业进行生产，药品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可持有人对公众负责。

这个制度虽然听上去有些拗口，似乎只是关于药品生产的细节问题，但对于百济神州这样的小型生物技术公司来说却是天大的喜讯，这就意味着他们只需要找到一家生产企业，能够按照他们的要求生产出合格的产品，就可以以上市许可持有人的身份进行最终的上市注册了。

2013年，百济神州和德国制药公司勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim，以下简称“勃林格”）签订了合作协议，由勃林格担任百济神州的合同生产提供商（Contract Manufacturing Organization，简称CMO），全面负责PD-1单抗的生产。勃林格是全球排名前20的制药业巨头，在国际上享有很高的声望，生物制药CMO是其主业之一，全球排名前20的制药企业当中有15家都和勃林格有类似的合作关系。

“我们之所以选择勃林格作为合作伙伴，一个很重要的原因就是它有丰富的单抗药物生产经验，是全球主要的生物制药CMO企业。”黄鑫对本刊记者说，“我们的PD-1单抗最终是想卖到国外去的，国际上一直对中国制药企业的产品质量存疑，和勃林格这样的国际大公司合作可以增加新药获批的概率。”

在勃林格的帮助下，百济神州很快就在澳大利亚开始了I期临床试验，截至目前已经在100多位癌症病人身上试用了。相比之下，中国的临床试验许可直到现在还没批下来，不知还要等到何时。

一种有可能救命的新药，就这样被耽搁了下来。

谁是药品的主人？

出了问题就要改。2015年1月，CFDA改组，国务院原副秘书长毕井泉出任中国食品药品监督管理局局长兼党委书记，正式拉开了改革的序幕。同年底召开的第十二届全国人大常委会通过了《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，决定授权国务院在北京、上海和广东等10个省（直辖市）开展药品上市许可持有人制度试点。几天之后，CFDA便公布了《药品上市许可持有人制度试点方案（征求意见稿）》，业内一片欢腾。

“原来的那个注册制度是在计划经济时期制定的，只适用于当时的仿制药审批，没有考虑创新药的问题。”沈阳药科大学的杨悦教授对本刊记者说，“新的《试点方案》的核心就是鼓励创新，这就首先要求我们在制度上必须和国际接轨。”

中国医科大学邵蓉教授也向本刊记者表达了类似的看法：“最近几年有越来越多的海外留学人员学成回国，纷纷在‘北上广等地的科学园区成立生物技术公司，从事新药的研发工作。这些人擅长搞科研，不太擅长搞生产，资金往往也比较缺乏，要求他们投资建厂不但不现实，也是一种不必要的浪费。”

两位教授都是国内研究MAH制度首屈一指的专家，对这个制度的来龙去脉和优缺点都有很深的体会。据她们介绍，旧的制度大大提高了制药领域的准入门槛，一名科学家很难从自己研发的新药当中获得自己应得的利益，于是绝大多数科学家要么早早就将自己的专利卖掉，业内俗称“买青苗”，要么只能和大药厂合作，变成对方的雇员，从而失去对药品的控制权。

为了解决这个问题，一些药品经营者私下与生产企业达成秘密协议，由后者出面去申请药品的批准文号，但实际的控制权掌握在前者手中。调查显示，中国药品行业存在很多这样的批准文号隐形持有人，并因此而屡屡出现产权纠纷等情况，给管理部门造成了很大麻烦。

旧制度的另一个弊端就是强迫所有试图进入制药行业的投资者都必须自建工厂，于是全中国各个省市纷纷上马建造药品生产线，造成了资源的极大浪费。2011年发表的一份研究报告称，中国医药企业的总体设备利用率不足一半，大量生产设备处于闲置状态。

上述两条缺点都属于药品经营的范畴，对于消费者，也就是对病人来说影响没那么直接。在杨悦教授看来，MAH改革最关键的一点就是建立了主体责任制度，明确了“药品的主人到底是谁”这个最核心的问题。对于广大消费者来说，这条才是最重要的。

德国法兰克福大学教授提奥多·丁格曼

“《试点方案》明确规定，药品的上市许可持有人就是药品的主人，必须对药品的全生命周期，包括研发、生产、临床应用和不良反应监测等所有阶段承担全部责任。”杨悦教授对本刊记者说，“过去中国政府不相信企业能够承担这样的责任，因此把责任全都揽到了自己身上，政府成了所有药品的实际主人。新药的临床试验许可要政府批，上市许可要政府批，药品生产过程所需的原料药和辅料要政府批，包装材料要政府批，上市后可能出现的技术转让和委托生产等等问题也全都要政府批。从某种角度讲，政府这么做相当于为企业做了个担保，企业在这个过程中一直处于很被动的地位，缺乏主动性。”

在新的MAH制度下，政府只需要负责一个审批，那就是上市许可，之后这个药的主人就是上市许可持有人了，出了问题他必须负全责。就拿前段时间闹得沸沸扬扬的疫苗事件来说，问题疫苗出事的原因是冷链失效，毛病出在了运输环节上，生产者虽然不能说完全没有干系，但如果把责任全都推给工厂也是不公平的。现在好了，这个疫苗的上市许可持有人就是疫苗的主人，他必须负责一切，冷链自然也包括在内，出了问题找他就行了。

邵蓉教授举了一个实际生活中的例子：“假设你买了双耐克鞋，刚穿一天就坏了。你根本不用管到底是生产厂家质量不过关，还是商场保管不当，或者是运输过程出了问题。作为一个普通消费者，你根本不必知道这些细节，直接找耐克公司总部索赔就行了。”

药品比球鞋复杂得多，很多环节都可能出问题，有些问题几乎是不可避免的，和生产企业的质量管理无关。比如某些药品在实际使用过程中会出现一些当初临床试验时没有出现过的新情况，这就需要建立一个完善的药物警戒计划来加以管理，该赔偿的赔偿，该撤市的撤市。即使真的撤市了也不等于这个药就完蛋了，可以进行适当地修改，减少不良反应之后再恢复上市，这就是国外药企所面临的生存环境。

但是，所有这些政策都需要首先明确药品的主人是谁，否则很难实行。

因为药品的特殊性，药的主人可不是那么好当的。MAH制度允许任何机构甚至个人成为药品的上市许可持有人，因此有人担心科学家只懂科研，没有能力和财力对药品的全生命周期负责，当不好药品的主人。黄鑫认为这种担心是不必要的，百济神州已经做好了升级的准备，如果有新药被批准上市，他们会立即招募合适的人才把这个药全方位管起来，做好新药的主人。

“国外很多大的制药公司也都是从我们这样的小公司一点一点做起来的。”黄鑫说，“只要有健全的法律法规和合理的制度作为保障，我们有这个信心。”

作为药品的消费者，不少病人担心国家放松管制之后，制药厂为了赚钱，不再像过去那样重视药品质量。杨悦教授认为事实很可能正相反，因为国外的经验已经证明，只要惩罚机制到位了，一旦被查出问题就重罚，企业承担的风险甚至比过去更高了，因此也就会比过去更加重视产品质量。

“还有一点很重要，那就是制药界越来越认可‘质量源于设计这个理念了。”杨悦教授补充道，“新的政策鼓励上市许可持有人从药品生产线的设计开始抓起，通盘考量，事实证明这么做将会大大提高药品的质量，最终造福消费者。”

生物药的特殊性

前文说的都是创新药的情况，但不可否认，中国目前仍然只是一个仿制药大国，MAH制度改革对于仿制药行业会有哪些影响呢？

“MAH改革对于仿制药行业更有利，因为目前中国有很多仿制药企业不具备研发实力，只懂生产，这样的企业要想进入仿制药行业，原来只能自己申请批准文号，这就导致中国仿制药上市申请积压严重，药企怨声载道。”杨悦教授对本刊记者说，“改革后像这样的药企可以转行做贴牌工厂，专心替别人生产。”

邵蓉教授同意这个看法。“从国外的情况看，创新药的委托加工有可能会担心泄露技术秘密，而对于仿制药来说这个问题就没那么严重了，所以MAH改革其实更适合仿制药。那些具备仿制药研发实力的机构或者企业在申报的时候可以借助别人已有的生产线，不必另行建设，所以这个制度对于双方来说都是好事。”

仿制药大致可以分为小分子化学药和大分子生物药这两大类，中国目前主要仿的是前者，虽然质量仍然存在问题，但毕竟已经仿了很多年，积累了一些经验，问题还不大。但是生物药则是一个全新的领域，游戏规则和化学药完全不同。

“简单地说，生物药指的是蛋白质类的药物，其分子量比化学小分子大几百上千倍，结构也更复杂，几乎不可能用化学合成的方法进行生产，只能借助于生物体自身的蛋白质合成能力，用活细胞来生产。”德国法兰克福大学的提奥多·丁格曼（Theodor Dingermann）教授对本刊记者解释道，“因为用的是活细胞，每次生产出来的终产品都不会完全一样，所以生物仿制药通常不叫仿制药，而是被称为生物类似药（Biosimilar），其监管程序也和小分子化学仿制药完全不同。”

丁格曼教授是研究生物类似药的专家，他向本刊记者详细解释了生物类似药的特殊性。就拿百济神州的PD-1单抗来说，这是一种蛋白抗体，分子量约为15万道尔顿左右，相比之下，小分子化学药的分子量通常不到1000道尔顿，两者的差别从这两个数字就可以想象得出来。

不但如此，单克隆抗体在从细胞器中合成出来后还要进行再加工，比如糖基化、磷酸化和硫酸化修饰等等，才能发挥应有的功效。这种再加工的科学术语叫作“翻译后修饰”，只能在活的哺乳动物细胞中进行，百济神州的PD-1单抗就是如此。最终的产物也不是某个单一的蛋白质分子，而是一系列结构和修饰方式略有不同的蛋白质混合物。更复杂的是，无论生产条件控制得多么严格，每一批次的产品都会有差别，无法做到完全一样，再好的工厂也只能保证不同批次之间的差别维持在某个事先界定的范围里。

因为上述这些原因，像PD-1单抗这样的生物类似药的生产过程极其复杂，技术含量非常高，一般的小工厂玩不起。

本刊记者日前专程前往德国南部小城比伯拉赫（Biberach），参观了勃林格建在那里的生物药生产基地。整个生产车间都是全封闭的，我们只能隔着玻璃参观。车间的主体部分是几个足足有三层楼那么高的不锈钢发酵罐，其间布满了密密麻麻的管道，让人眼花缭乱。哺乳动物细胞就是在这种发酵罐里生长繁殖的，终产物（比如抗体）会分泌到培养液当中，再经过进一步的纯化和浓缩，成为最终的药品。

为了保证产品质量，提纯出来的蛋白质还要经过一系列检测，保证其生物活性达到一定的标准，同时其毒性和免疫原性也被控制在某个范围之内，这才可以注射到病人体内。

中国目前还没有这种规模的生物药工厂，百济神州虽然能在自己的实验室里生产出少量的样品，但要想生产出足够多的样品供临床试验使用，就必须投资建厂，或者和勃林格这样的CMO企业合作才行。事实上，正是因为看到了中国大分子原研药和生物类似药研发领域的广阔前景，勃林格才决定在上海张江建造一个生物药生产基地，其服务对象就是类似百济神州这样的生物技术公司。双方的合作为中国众多的科研人员，以及有志于进入高科技制药行业的小公司树立了榜样。

但是，所有这一切都需要有药品上市许可持有人制度作为保障，这就是为什么CFDA的这次MAH改革试点方案在中国医药界引起了如此广泛的关注的原因。

我们有理由相信，未来中国市场上的药品即将从原来的全部国有变成部分私有，一部分中国药品的主人即将从国家转为个人，就像市面上大多数商品一样。

大家准备好了吗？