制剂中助剂的微小变化——国际植保协会产品规范专家组

赵永辉，巨育红，张雨辰，王以燕

［1.农业部农药检定所，北京 100125；2.陶氏益农农业科技（中国）有限公司，上海 201203；3.沈阳化工研究院有限公司，沈阳 110021］

制剂中助剂的微小变化
——国际植保协会产品规范专家组

赵永辉1，巨育红2，张雨辰3，王以燕1

［1.农业部农药检定所，北京 100125；2.陶氏益农农业科技（中国）有限公司，上海 201203；3.沈阳化工研究院有限公司，沈阳 110021］

介绍国际植保协会产品规范专家组对农药制剂中助剂的微小变化的技术专著，这对我国推行农药助剂管理将起到一定参考借鉴作用。

微小变化；助剂；农药制剂

因此，修改后的TM19不包括制剂中有效成分的变化，或者与不同申请人之间助剂变化的对比。而对有效成分微小变化的定义和描述，如已包含在联合国粮农组织和世界卫生组织农药标准制订和使用手册中（2010年11月，详细说明见下节10K）3.2节：将现有标准扩展到其他生产者或新生产工艺的最低资料要求。

另外，值得注意的是杀菌剂作为普通助剂可用于作物保护配方（如防腐剂），而不作为有效成分，若没有进一步的扩展研究，本文中描述和讨论的各种微小变化，都是由产品的对等原则涵盖的（微小变化的局限性在以下第4节详细讨论）。这意味着助剂微小变化几乎不需要或只需要非常有限的数据报告。

而主要产品和组成（配方）的变化通常需要提供更多的数据报告，例如生物有效性数据和/或最大残留量MRL/残留数据。这些重大变化不在本文涉及的范围。

2 对当前TM19 修订的原因

上版的TM19发表在2007年3月。作物保护行业认识到：始终没有一个全球协调监管的制剂微小变化方法。另外，由于对产品低价格、制造工艺灵活性和登记标准高要求的趋势，市场形势已发生了显著变化。为此，国际植保协会便开始修订TM19。此修订版的TM19将反映市场需求、最新法规监管实践的需要，其中一些内容可能还未官方发布。

3 目 的

登记配方组成可能由于各种原因会有必要的变化。修订TM19的重点是助剂或其浓度的“微小变化”，不包括其他变化。为获得批准通过“微小变化过程”相关数据的比较，申请者必须是原登记资料的拥有者或具有法定资料授权者。其目的是提供一个监管当局通过使用“微小变化流程”来加速审批过程。这就需要在变化后保持尽可能接近原登记组成、危害分类等级及施用方法。

4 制剂中的助剂发生微小变化的原因

4.1 生产过程中的变化

制剂生产过程中的变化（与实验室小试相比）可能会导致它的理化性质有一些不可预知的变化。这可能会导致理化性质轻微变化，因此需要在组成上有微小变化（如轻微的增加或减少增稠剂）。

4.2 替换某种低风险助剂

由于化工产品常识在逐渐增长，原始生产配方中的某种助剂可能不再被认为是可以接受的（如考虑其毒性或生态毒理学特性/分类）。因此，原助剂需要逐步用低风险助剂取代，但依然具备相同或相似的功能特性。

4.3 助剂供应短缺

可能由于各种原因引起的助剂供应短缺，如制造厂停产或助剂供应商缺乏重要的可用原材料。

4.4 助剂性能的变化

可能由于助剂生产者生产工艺变化引起的。

4.5 产品性能或应用要求的变化

市场需要新的改进产品（例如，更好地抑制泡沫，低粉尘，提高的流动性，更好的倾倒性，与新产品更好的桶混相容性）。新的或改进施药方法和应用设备也可能需要改变产品的应用性能。

5 “微小变化”的定义

助剂“微小变化”是指与原申请人所登记配方（=参考点）相比，制剂组成物质（配方）的变化。

⑴ 原登记按照国家主管部门制度的资料要求提交完整的数据包；⑵ 只对同一申请人数据进行比较（旧的和新的配方）；⑶ 微小变化不会引发任何不可接受的负面影响；⑷ 配方中同一性和数量的变化是在助剂定义的规定范围内。

更多的详细资料在下面的第6节中给出。

6 满足制剂中助剂微小变化的资料要求

为了便于管理制剂中助剂微小变化，提出以下登记资料要求：

6.1 一般要求

⑴ 微小变化的制剂与原制剂有相同的使用范围；⑵ 制剂的剂型类别不变；⑶ 制剂的风险分类与原有配方相同或更好；⑷ 制剂的环境和生物学特性不变或更好；⑸ 制剂的药效没有降低或完全可与原登记配方媲美；⑹ 对制剂的技术性能没有不利影响；⑺ 不应改变施药方法，以避免重新进行残留研究；⑻ 剂量、浓度、用药次数是相同的。

6.2 助剂微小变化的资料要求

考虑可持续发展和不断改进产品性能的需求，在植物保护产品中使用的所有助剂-最初登记或稍后微小变化过程-都应符合以下标准：

⑴ 对人类和动物健康或环境无不良影响（特别是对地下水和地表水）；⑵ 对目标作物没有负面影响；⑶ 对有效成分和最终产品的风险分类及毒性都没有负面影响；⑷ 在桶混或施药中没有不良的暴露危害。

此外，更具体的资料要求应包括：

⑴ 改变或取代的助剂必须与原产品中助剂具有相同目的/功能（例如，载体、表面活性剂等）。

⑵ 改变或取代助剂（见术语：替代材料）必须属于相同化学分类或有相似的化学特性。

如果改变或取代助剂是批准食品添加剂或包括在美国EPA的助剂数据库中（见下文第10.13），类似的其他数据库或已在其他现有制剂中被批准，都可以遵循微小变化程序。

在极端情况下如使用未批准的助剂，应书面申报提交登记机关，申明微小变化不会对物理/化学性质包括贮存稳定性、毒理学性质和应用、配方使用、生态毒理学和产品保质期、用途产生任何不利影响，且剂型和使用方法保持不变。

⑶ 配方中助剂组分的含量及相关变化值不超过表1中给出范围。

表1 配方中助剂组分的含量及相关变化值范围

在修改登记过的内容时，助剂变化超过在表 1列出的指导公差微小变化，仍可遵循助剂微小变化程序。在这种情况下，将需要合理的论证和书面申报提交登记机关，在应用上，微小变化不会对物理/化学性质包括贮存稳定性有不良影响，其毒理学性质对制剂的应用、生态毒理学和产品保质期、规格、用途亦无不良影响，且剂型和使用方法保持不变。

7 应提交的资料

微小变化程序仅适用于同一申请人（同一公司）资料的审批过程及数据的比较，而不是不同申请人（不同公司间）资料的审批过程或数据的比较，只有同一申请人数据审查适用此过程。并须提交下列资料：⑴ 变化原因；⑵ 变化描述；⑶ 新旧配方的组份及其对比；⑷ 必须有书面申明：任何用途情况下，微小变化不会对产品物理/化学性质包括贮存稳定性、毒理学性质、生态毒理学性质及应用产生负面影响，产品保质期内的质量规格，用途，剂型和应用方法保持不变；⑸ 新旧配方中所有助剂的安全数据表（SDS），及新旧制剂产品的SDS；⑹ 产品危险性分类；⑺ 声明在新配方中相关杂质和有效成分分析方法的有效性。

8 快速审批流程

假设TM19定义的剂型微小变化对制剂性能和使用未产生任何不利影响情况，可使用快速审批流程。

由于立法变化和主管部门的要求引起的变化，如更换某些助剂。这些变化也符合快速审批流程。

如TM19定义的要求得到满足，行业要求的变化（例如，由于供应或采购困难），还应考虑加速“快速审批流程”。

“微小变化”的申请人，也就是所有登记资料的拥有者，首先应寻求快速审批流程。也期望登记主管部门会尽力在规定期限内给申请人合理的回复（如45天内）。

9 结 论

基于较高产品登记标准、对合理价格的产品需求和生产制造的灵活性等各种原因引发市场形势的显著变化，此版TM19为反映这些需求，提供更清晰的定义，并方便农药生产实践。TM19只涉及助剂及其含量的“微小变化”，而其变化对健康和环境无不良影响，并遵循明确的“微小变化变更程序”。

10 术 语

10.1 助剂备用供应商

有时助剂（单一或混合物）可互换使用，其供应商在配方中列为助剂备用供应商。这些助剂是由不同供应商提供，具有不同商品名，要由相应供应商提供相关的助剂化学成分/规格，且符合助剂可替代物的定义（其定义见以下10.2）。

10.2 助剂可替代物

有时助剂（单一或混合物）可互换使用，在配方中为“助剂可替代物”。这些可替代物（助剂）由相同或不同供应商提供，具有不同的商品名，被称为“可替代物”（助剂），应符合以下标准：

⑴ 相同的技术性能（该制剂的理化和应用性能）。

⑵ 相同的化学分类或相似化学特性（参见10.10和10.12以下）。略微不同物具有相同或不同的CAS号码也应被视为可替代物。（又见11.3以下。）

⑶ 相同风险分类，在安全数据表中SDS有相同的风险描述。

10.3 化学文摘登录号（CAS RN）

化学文摘登录号是唯一与特定化学物质相关的数字标示。在许多情况下，CAS号没有化学意义。但是CAS号与特定商品名相对应，特别是在聚合物领域，它与最终聚合物的结构描述相对应，或与制成最终聚合物的原材料产品描述相对应。总之，CAS号相同的可以保证化学等价，但相反，2个助剂具有不同的CAS号可能具有相同的化学结构。

10.4 助剂

助剂又被称为“惰性成分”。

10.5 制剂

制剂也被称为“配制品”或“作物保护产品”。

10.6 功能（非详尽清单）

活性物/有效成分、消泡剂、中和剂、载体、稀释剂、染料、填充剂、香精、防腐剂、溶剂、表面活性剂、增稠剂。

10.7 申请人

此文或与登记主管部门相关，申请人（有时也被称为“制造商”）是登记数据资料，包括商业机密信息或是对数据资料有合法权限的所有人。也是具有制造工艺，组份和配方知识的所有者，即使在某些情况下它不是生产者。在任何情况下，申请人必须向相关部门备案生产方。

10.8 微小变化

一个符合本文 5节定义标准的产品组份的变化，也应符合监管部门的批准，在此文第8节概述。

10.9 生产商

在此文中与监管当局相对应，生产商实际上是制造有效成分或制剂公司或个人。

10.10 相同的化学分类

如略有不同的乙氧基/丙氧基链长的高分子化学物、木质素磺酸钠/钙、丙二醇和乙二醇等。

10.11 产品保质期质量标准

产品保质期质量标准是指产品在有效期内的质量规范。保质期是在配方中有效成分含量下降不超过相对的 5％，其含量仍在指定范围内，制剂产品稳定见联合国粮农组织农药手册第 4.6.2章定义（2010年 11月）（http://www.fao.org/fileadmin/ templates/agphome/documents/pests_pesticides/pestspecsmanual.pdf）。

10.12 相似化学特性

来自于相同化学家族，存在略微或微不足道的不同方式的物质，例如水合物或溶剂化物的母体成分，只是脂族取代基的链长短略有不同的同系物等。例如：柠檬酸-柠檬酸水合物、芳香烃溶剂（如不同类型的“SOLVESSO”）、脂肪族溶剂（如正辛烷和正癸烷）、阳离子交换物（如钾和钠的木素磺酸盐）、脂肪酸酯（如碳C12-C18与C14-C18烷基链）。

10.13 EPA inertfinder数据库

美国环保署 inertfinder数据库是搜索作为农药产品中惰性成分使用物质的在线数据库。inertFinder是由化学名称或CAS登录号进行搜索，并提供使用物质作为惰性成分在食用、非食用和香料用农药产品的审批状态的信息。该数据库可从以下EPA网站的链接：http://iaspub.epa.gov/apex/pesticides/f？P= 901:1：。

Minor Changes of Formulants Contained in Formulations: CropLife Specifications Experts Group （SEG）

ZHAO Yong-hui1， JU Yu-hong2， ZHANG Yu-chen3， WANG Yi-yan1
［1.Institute for the Control of Agrochemicals， Ministry of Agriculture， Beijing 100125， China；2. DOW AgroSciences （China） Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China；3. Shenyang Research Institute of Chemical Industry CO.， LTD， Shenyang， 110021， China］

This technical monograph introduces the Minor Changes of Formulants contained in formulations. It can be used as a technical guideline to implement China pesticides inert management rule.

minor changes； formulants； pesticide formulations

2016-04-17。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2016.03.03

TQ450

A

1009-6485（2016）03-0014-04

2012年8月，国际植保协会（CropLife International）产品规范专家组（CropLife Specifications Experts Group，简称SEG）修订并发布了《农药制剂中助剂微小变化》（第19号技术专著，Technical Monograph n°19，简称 TM19）。该专著阐述了制剂中的助剂发生微小变化的原因，“微小变化”的定义，满足制剂中助剂微小变化的资料要求，应提交的资料，快速审批流程，结论等内容，反映了国际市场需求和农药管理的新要求，探索制定全球协调一致的制剂微小变化管理方法。该专著的发布对我国农药助剂管理，尤其是对已登记农药产品助剂微小变化的管理，将起到一定参考借鉴作用。

1 序 言

《农药制剂中助剂微小变化》修订版的技术专著是指在制剂（作物保护产品）中助剂的微小变化只有从同一监管数据包的所有者或有权限的申请人那里取得的数据进行比较。此版的TM19仅适用于同一制剂申请者在原产品中助剂的微小变化，该申请者是原来登记资料的拥有者或具有法定资料授权者。

赵永辉（1970—），男，高级工程师，主要从事农药登记管理工作，E-mail: zhaoyonghui@agri.gov.cn。

王以燕，女，研究员，E-mail: wyyicama@aliyun.com。