Kisspeptin/GPR54系统功能研究进展

王建发，张旭，徐丹丹，李启涛，张义爽，柳巨雄（.黑龙江八一农垦大学动物科技学院，黑龙江大庆6339；2.吉林大学畜牧兽医学院，吉林长春30062）

Kisspeptin/GPR54系统功能研究进展

王建发1，张旭1，徐丹丹1，李启涛1，张义爽1，柳巨雄2*
（1.黑龙江八一农垦大学动物科技学院，黑龙江大庆163319；2.吉林大学畜牧兽医学院，吉林长春130062）

Kisspeptins（Kp）是由KiSS-1基因编码的肽类物质，包括Kp-54、Kp-14、Kp-13和Kp-10，受体为GPR54。Kp在肿瘤调控、生殖调控、内分泌调节等方面具有重要作用，是当前神经内分泌学及神经肽类物质研究热点之一。本文主要对Kp/GPR54系统生理功能研究的最新进展进行综述，并对其在动物生产中的应用前景进行了分析。

Kisspeptin；GPR54；神经内分泌；动物生产

Kisspeptin（Kp）是一类黑色素瘤转移抑制基因（KiSS-1基因）编码的神经肽类激素，包括Kp-54、Kp-14、Kp-13和Kp-10。Kp是G蛋白偶联受体54（GPR54）天然配体［1］。Kp/GPR54系统具有影响癌细胞的生长和转移、参与生殖调控和影响内分泌等作用［2］。基于上述功能，Kp（结构类似物或拮抗剂）在动物生产过程中具有潜在的应用价值，是当前动物神经内分泌领域研究的热点之一。

1 Kp/GPR54系统简介及分布定位

1996年Lee等人利用消减杂交和差异显示技术发现了一个人类黑色素瘤高转移细胞株与非转移细胞株之间的差异基因，将该基因全长cDNA转入黑色素瘤细胞能以表达依赖的方式抑制黑色素瘤转移，因此将该基因命名为黑色素瘤转移抑制基因（KiSS-1基因）。KiSS-1基因编码145个氨基酸的神经肽前体，前体经剪切可成为54个氨基酸的生物学活性多肽，即Kp-54，Kp-54进一步裂解可成为Kp-14、Kp-13和Kp-10［2］。近年来，研究人员已对人、大鼠、小鼠、绵羊、猕猴、猪、斑马鱼等动物的KiSS-1基因/Kp的分布定位做了研究。人正常组织表达KiSS-1最高的是胎盘，其次是睾丸、胰腺、肝脏和小肠［1］。大鼠KISS-1基因表达产物在脑内广泛分布，在下丘脑表达量高于脑干和脊髓。免疫组化检测发现Kp主要分布在大鼠下丘脑弓状核、背内侧核、孤束核、延髓外侧区尾部等部位［3］。小鼠Kp神经元主要位于弓状核（ARC）、室旁核（PeN）和前腹侧室旁核（AVPV）［3］。羊Kp神经元主要分布于下丘脑ARC，少数分布于视前区（POA）［3］。猕猴的Kp神经元胞体位于下丘脑内侧基底部（MBH），主要在弓状核的后2/3处［3］。不同发育阶段母猪下丘脑、垂体、卵巢中均有KiSS-1 mRNA阳性表达颗粒，且以初情期表达量最高，提示KiSS-1为母猪初情期启动的关键基因［3］。班马鱼的KiSS-1 mRNA在间脑和中脑表达量高，在后脑中等表达，在端脑和垂体低表达，在胰和肠前部也有表达［3］。Um等［3］人利用基因组线性化分析和BLAST比对方法研究了KiSS-1基因在鱼类、两栖动物、爬行动物、禽类再到哺乳动物的分子进化关系，发现除某些脊椎动物，如蜥蜴、鸡、八哥、刺鱼等物种不存在KiSS-1基因外，多数脊椎动物均存在KiSS-1基因，并且非洲爪蟾、斑马鱼和青鳉鱼存在KiSS-1和KiSS-2基因，热带爪蟾存在KiSS-1a和KiSS-1b及KiSS-2基因。大多数脊椎动物都存在KiSS-1基因有力的证实该基因在脊椎动物中具有重要的功能，同时某些物种KiSS-1基因缺失可能是进化选择的作用。

Kp的内源性配体为GPR54，Kp与GPR54结合后，可激活磷脂酶C，进而使二磷酸磷脂酰肌醇水解，产生细胞内第二信使三磷酸肌醇和甘油二酯，使细胞内钙离子增加、花生烯酸释放、蛋白激酶C活化、细胞外信号调节激酶及p38有丝分裂激活蛋白激酶磷酸化，发挥生物学作用［2］。GPR54在人体和动物体内多种组织广泛分布。GPR54主要分布于人体胎盘、垂体、脊髓和胰脏中，在脑组织、脾脏、外周血白细胞、睾丸和淋巴结中表达水平较低，在脑组织中GPR54主要在杏仁核、伏隔核、海马和扣带回表达［1-2］。猪的GPR54基因在多种组织均有表达，肾上腺、前列腺、睾丸、胸腺、垂体和下丘脑中表达丰富，白色脂肪、膀胱、甲状腺、胃和气管中中等表达，在肝脏和肠组织表达量低，在肺脏和心脏表达微弱［4］。发情周期中不同阶段母猪下丘脑GPR54基因的表达水平从高到低依次是黄体期、排卵期、青年母猪和囊泡期［4］。猪GPR54 mRNA在下丘脑、垂体、卵巢组织内从初生到初情期表达量逐渐上升，初情期后呈下降趋势；同时期猪GPR54 mRNA表达丰度在卵巢中最高，垂体表达量居中，在下丘脑中表达丰度最低［5］。组织化学分析发现小鼠海马齿状回GPR54表达量最高，中隔核、视前区吻侧部、丘脑前腹侧核、下丘脑后部、导水管周围灰质、乳头体上核、脑桥核和耳蜗核背侧GPR54表达量丰富，下丘脑弓状核和室旁核未检出GPR54［6］。小鼠从初生到成年表达GPR54的GnRH神经元数目呈逐渐上升趋势，初生时表达GPR54的GnRH神经元数占总数的40%，而到出生后20 d时提高到大约70%［6］。GPR54在斑马鱼和牛蛙体内的分布定位也有报道，但在其他物种中未见报道。

2 Kp/GPR54系统功能研究的最新进展

Kp/GPR54系统具有抑制肿瘤生长和转移、参与生殖调控和参与调节内分泌等多种功能。KiSS-1基因最初是从不具有转移性的癌细胞株中发现的，因此，对于肿瘤的作用是该系统的一个重要作用。多个文献报道Kp/GPR54系统能影响黑色素瘤、乳腺癌、乳头状甲状腺癌、胰腺癌和卵巢癌的发展和转移，具有抑癌作用［7-9］。本文重点综述Kp/GPR54系统调控生殖、调节内分泌等可能与动物生产相联系的最新进展。

2.1 调控GnRH神经元活性近年发现，Kp/GPR54参与下丘脑-垂体-性腺轴系生殖调控，通过调节下丘脑GnRH神经元活性调控垂体LH和FSH分泌水平。青春期前大鼠、青春期大鼠、成年大鼠、阉割后大鼠和小鼠、少年雄性恒河猴、青春期雌性恒河猴和去卵巢母羊，脑室注射Kp都可以迅速提高外周血LH浓度［10］。人工合成的Kp-10的结构类似物可以与GPR54稳定结合，竞争性抑制Kp-10的生理作用，从而降低GnRH神经元放电活性、降低青春期雌性恒河猴GnRH的释放、降低Kp-10刺激阉割后雄性大鼠、小鼠及正常雄性小鼠分泌LH的程度、抑制去卵巢母羊LH分泌［10］。将Kp-10和Kp-54直接注入小鼠的侧脑室刺激FSH的分泌，预先用GnRH拮抗剂处理可阻断这种作用。Thompson等［11］将Kp-10注入成年雄性大鼠的脑室内和外周循环，观察循环促性腺激素和总睾酮的水平，发现Kp-10呈剂量依赖性的增加血浆中LH，FSH和总睾酮水平。日本学者研究了单独静脉注射和肌肉注射Kp-10对青春期前（4～6月龄）雄性和雌性日本黑牛LH和FSH分泌的影响，发现静脉注射5 μg/kg体重的Kp-10可以显著增加公牛和母牛LH和FSH的分泌，肌注同等剂量Kp-10可以显著提高公牛LH和FSH的分泌量，但增加幅度较静注低［12］。利用荧光显微技术和电子显微镜研究发现，雌性大鼠脑正中隆起部位Kp神经元与GnRH神经元直接相邻，但不是通过突触结构相连，从形态学上提供了Kp调控GnRH神经元的证据［13］。弓状核内的Kp神经元还能共表达神经激肽B和强啡肽，这两种物质对GnRH神经元具有抑制作用，而GnRH神经元同时存在GPR54和神经激肽B受体（Nk3r），因此Kp神经元既能促进GnRH分泌，又能抑制GnRH分泌，对GnRH神经元具有双重调控作用［14］。

2.2 性激素调控Kp神经元活性对动物生命活动的影响Kp神经元通路在性激素反馈调节GnRH神经元活性过程中发挥重要作用，是调控生殖轴成熟和发挥功能的中枢。睾酮和雌二醇可以通过调控下丘脑KiSS-1基因的表达反馈性调节GnRH神经元活性［15］。性激素通过Kp神经元调节GnRH神经元活性的理论已经在啮齿类、绵羊、恒河猴、猪等动物得到证实。在啮齿类动物中，雌二醇可以抑制ARC部位KiSS-1基因的表达，增加AVPV中KiSS-1基因的表达，推测AVPV中的Kp神经元与GnRH神经元活性的正反馈调节有关，而ARC中的Kp神经元与GnRH神经元活性的负反馈调节有关。睾酮处理阉割的雄性恒河猴，可以降低下丘脑内侧基底部KiSS-1 mRNA水平，对视前区KiSS-1 mRNA水平无显著影响，对两部位GPR54 mRNA水平也无明显影响［16］。用苯甲酸雌二醇处理去猪卵巢，可以显著上调PeN部位Kp的表达，显著降低ARC尾侧部Kp的表达，但不影响ARC其他部位Kp的表达。与啮齿类不同，正反馈调节猪GnRH神经元活性的Kp神经元主要分布于PeN中，ARC尾侧部的Kp神经元与GnRH神经元活性的负反馈调节密切相关［17］。

在动物生命周期不同阶段，不同类型的性激素调控Kp神经元活性，对GnRH神经元产生不同的影响，从而在动物生命周期不同阶段发挥不同的调控功能［11］。在动物发育早期，性激素在脑性别分化过程中发挥重要作用，这一作用主要是通过调控Kp神经元活性来实现的。将新生雌性大鼠用高浓度睾酮进行处理，可以抑制成年后AVPV中KiSS-1基因的表达，使Kp神经元的分泌活动与正常成年雌性大鼠不同，相反却类似于成年雄性大鼠。而切除了性腺的新生雄性大鼠成年后，AVPV中Kp神经元数目较正常雄性成年大鼠多，激素分泌模式呈现雌性化特征［18］。雌性大鼠需要依靠雌二醇的正反馈作用促进AVPV中KiSS-1基因的表达，使Kp作用于GnRH神经元，引起性激素的激烈变化，从而启动青春期，而早期的睾酮处理抑制了这一作用的发挥；而新生雄性大鼠由于切除了性腺，成年期激素变化同正常雌性大鼠类似。因此，成年啮齿动物AVPV中Kp神经元数目与早期性激素处理引起成年动物GnRH分泌特征的改变有密切联系。上述研究也证实在早期发育过程中性激素可通过调控Kp神经元活性来决定脑性别分化。

Kp神经元通路还在青春期启动过程中发挥重要作用。相关证据包括：①大鼠、猴、猪等动物在到达青春期前Kp表达量迅速升高；②青春期时GnRH神经元对Kp的敏感性显著提高［2］；③青春期时AVPV和ARC中的Kp神经元数目增加，GnRH神经元的数目亦有增加；④敲除了KiSS-1或GPR54的小鼠虽然可以成活，但性器官发育异常，不能进入初情期［13］；⑤处于青春期前的啮齿类、猴、绵羊、牛等动物给予外源性的Kp-10可以引起LH和FSH分泌量增加，促进青春期的启动；⑥青春期前雌性大鼠用Kp的拮抗剂处理后可以延缓青春期的启动［14］。研究发现，雌二醇的正反馈调节作用可以促进青春期雌性大鼠AVPV/RP3V中Kp的表达［19］。雌激素受体敲除鼠ARC部位Kp神经元活性提高，而AVPV中Kp神经元活性降低，可导致青春期症状提早，但不能完成青春期过渡的全过程，也不会出现排卵［15］。这证实雌二醇可以通过反馈调节Kp神经元活性在青春期启动过程中发挥作用。

在成年动物中雌二醇可以正反馈调节AVPV中Kp神经元活性，负反馈调节ARC中Kp神经元活性。其他性激素如睾酮和孕酮也可反馈抑制ARC中Kp神经元活性，这种反馈调节过程对成年动物维持正常的生殖功能具有重要作用。雌二醇对Kp神经元活性的反馈调节在生殖衰退过程中也具有重要作用。对雌性中年啮齿类动物的观察发现，生殖衰退与AVPV中Kp神经元对雌二醇的正反馈调节敏感性降低有关［20］。中年妇女绝经后卵巢中雌激素分泌减少，导致ARC中Kp神经元数目增加，GnRH大量分泌，垂体中LH和FSH分泌量增加，最终引起卵巢功能衰竭［21］。

2.3 参与季节性繁殖的调控光照周期的改变可引起叙利亚仓鼠ARC和AVPV内KiSS-1基因mRNA表达水平的变化。缩短日照时间持续8～10周，可引起雄性叙利亚仓鼠睾丸变小，睾酮水平降低。通过侧脑室注射Kp-10，可以使仓鼠睾丸活性恢复且睾酮水平上升［19］。母羊从长日照转换到短日照后，下丘脑POA和ROC尾部Kp表达量增加，导致GnRH进入繁殖季节的分泌状态。通过注射Kp可以使多数休情期母绵羊排卵，说明Kp水平是启动母羊季节性繁殖的关键因子［22］。有研究分析认为，Kp调控季节性繁殖的上游信号是松果体分泌的褪黑激素（MEL），MEL与KiSS-1和GnRH相连接构成调控季节性繁殖的调控通路之一［23］。

2.4 参与能量代谢调控生殖的过程机体的能量平衡状态与生殖活动密切相关，生殖轴能够根据机体能量平衡状态变化调控生殖活动。机体的能量平衡和代谢状态也能影响下丘脑KiSS-1系统的表达水平。初情期大鼠禁食后可显著降低下丘脑KiSS-1基因表达量，LH分泌浓度也下降。大鼠代谢水平发生剧烈变化时，例如链脲霉素诱导的糖尿病，也会引起下丘脑KiSS-1基因表达量的变化，导致GnRH神经元机能减退，GnRH和性激素分泌量发生变化［22-23］。因能量代谢导致GnRH分泌机能受损的动物模型外源性给予Kp处理，可以改善这一机能［2］。近年研究发现瘦素（Leptin）是一种主要的Kp/GPR54系统的代谢调节因子。缺乏Leptin的性腺切除鼠ARC区KiSS-1基因表达量显著下降；向链脲霉素诱导的糖尿病动物模型灌注Leptin可以使下丘脑KiSS-1基因表达量趋于正常，LH和睾酮等激素分泌水平也趋于正常［22-23］。当动物机体能量平衡状态发生变化时，反映机体脂肪存储量和能量平衡状态的Leptin分泌量也发生变化，通过进一步调节Kp/GPR54系统活性发挥调节生殖功能的作用［2］。脂联素是另一种具有调节能量代谢和胰岛素敏感性功能的脂肪组织细胞因子，研究发现脂联素可以抑制下丘脑GT1-7细胞中KiSS-1 mR-NA的表达水平，还发现脂联素可能是通过AMPK信号通路来抑制KiSS-1基因表达水平的。

2.5 Kp/GPR54系统对其他内分泌功能的调控诸多研究证实生长激素（GH）的释放也可以受Kp的调控。用Kp处理体外培养的大鼠和牛垂体细胞，可以促进GH分泌［24］。Kp还可以刺激青春期前的荷斯坦牛垂体GH的分泌，提高血清中GH浓度［24］。有学者发现，Kp对卵巢切除的娟珊牛GH的分泌无明显作用，但通过雌二醇（孕酮或雌二醇与孕酮联合）与Kp联合应用可以促进卵巢切除牛GH的分泌，推测性激素可以影响Kp对GH分泌的调控［24］。该课题组还发现Kp可以提高青春期后母牛GH分泌，提高发情周期不同阶段（发情前，发情期和发情后）荷斯坦母牛GH分泌量（均以静注Kp-10后，间隔15 min检测1次，持续检测180 min所获得的曲线下面积作为比较）。Kp处理不同泌乳阶段的奶牛，对GH的分泌量无显著影响，各组之间差异也不显著［25］。Kp对GH分泌的影响具有物种差异，Lents等研究发现外周或中枢注射Kp-10对青春前期母猪GH的分泌无明显影响［26］。综上所述，Kp对GH分泌的调节可受到物种、生理阶段、性腺完整程度等因素的共同影响。

Kp还可以通过调节下丘脑多巴胺神经元活性来调控催乳素（PRL）的释放。研究发现，向卵巢切除大鼠侧脑室注射不同浓度的Kp-10对PRL的释放无明显影响，而卵巢切除大鼠给予雌二醇处理后侧脑室注射3 nmol/L的Kp-10，可显著提高注射Kp-10后5～15 min内血清中的PRL含量；Kp-10可提高正常雄性大鼠和发情前期雌性大鼠PRL分泌量，但对发情间期雌性大鼠PRL分泌无明显影响；注射Kp-10可以降低ARC和PeN内Fos相关抗原（FRA）和酪氨酸羟化酶（TH）神经元数目，抑制雌二醇处理卵巢切除大鼠下丘脑正中隆起多巴胺活性，从而促进PRL的分泌［27］。体外研究发现，向大鼠垂体前叶细胞培养液添加Kp-10和雌二醇，细胞分泌PRL的量稍高于单独用Kp-10处理的细胞，但差异不显著［27］。Kadokawa等［28］研究了不同浓度Kp-10对由1月龄和8月龄公牛分离的垂体前叶细胞GH和PRL分泌量的影响，发现当Kp-10添加量超过100 nmol/L时可显著刺激从1月龄牛分离的垂体细胞GH的分泌；添加量超过1 000 nmol/L时可显著刺激从8月龄牛分离的垂体细胞GH和PRL的分泌；添加Kp-10对对来自1月龄牛的垂体细胞GH分泌无明显影响。当前关于Kp调控GH和PRL分泌水平的研究主要集中于在体研究阶段，但具体的分子机制、作用途径尚不明确，还需要开展进一步研究。

3 Kp/GPR54系统在动物生产中的应用前景

通过以上论述可以看出，Kp/GPR54系统主要调控生殖功能，可以调节GnRH分泌、调节青春期启动、参与季节性繁殖的调控，并作为能量代谢状态调节生殖功能的枢纽。我们推测在动物生产中可能具有如下用途：①用Kp治疗家畜性腺机能萎缩疾病（如卵巢机能减退、安静发情、不排卵等），用Kp拮抗剂治疗母畜持久性黄体、黄体囊肿等症；②用Kp促进家畜青春期启动，延缓老年母畜生殖衰退，增加利用年限；③应用Kp治疗能量负平衡引起的母畜（高产奶牛）不孕症；④用Kp纠正高泌乳量导致的奶牛GnRH分泌量降低［29］；⑤应用Kp/拮抗剂改变动物季节性繁殖；⑥调控动物生长和泌乳；⑦调控禽类产蛋性能等［30］。但相关应用研究较少，主要还停留于基础研究阶段。随着Kp/GPR54系统功能的进一步明确，与该系统相关的激动剂、拮抗剂可能会在动物生产中发挥越来越重要的作用。因此有必要对Kp/GPR54系统在动物生殖和其它内分泌调控方面的功能进行深入研究，为全面认识动物生殖和内分泌活动调节机理提供新的证据，为提高动物生产的现代化水平提供理论支持和技术支撑。

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Abstract：Kisspeptins（Kp）are a family of peptides encoded by the KiSS-1 gene.The gene product is a 145 amino acid precursor peptide which is cleaved to 54 amino acids in length，which may be further truncated to 14，13 or 10 amino acid carboxyl terminal fragments.Kp is a G-protein coupled receptor ligand for GPR54.Kp/GPR54 system have emerged as key players in the regulation of neoplasm metastasis，reproduction and and endocrine.This review focused on physiological roles of the Kisspeptin/GPR54 system in reproduction and endocrine which relates to animal production.

Recent Advance in into the Physiological Roles of Kisspeptin/GPR54 System

WANG Jian-fa1，ZHANG Xu1，XU Dan-dan1，LI Qi-Tao1，ZHANG Yi-shuang1，LIU Ju-xiong2*
（1.College of Animal Science and Veterinary Medicine，Heilongjiang Bayi Agricultural University，Heilongjiang Daqing，163319，China；2.College of Animal Science and Veterinary Medicine，Jilin University，Jilin Changchun 130062，China）

Kisspeptin；GPR54；neuroendocrine；animal production

Q189；Q426

：A

：0258-7033（2015）19-0085-05

2014-11-01；

2015-03-23

国家重点基础研究发展计划（2011CB100805）；黑龙江省普通本科高校青年创新人才培养计划（UNPYSCT-2015087）；黑龙江八一农垦大学博士科研启动基金（XYB2014-12）

王建发（1983-），男，河北宁晋人，博士，讲师，主要从事牛奶营养品质调控机理研究，E-mail：wjflw@sina.com，

*通讯作者：柳巨雄，E-mail：juxiongliu@sina.com