探案佩梅

近年来，我们和北大医院小儿神经内科的教授合作，探究罕见病病人携带的基因突变的致病机理及挽救措施。

在我国，罕见病的医疗资源严重缺乏，流行病学的大数据收集也是缺失的，对于罕见病的诊治和致病机理研究更是匮乏的。

正是由于发病机制不清，我们无法找到杀死它的“棍棒”——特效药，因此在罕见病领域这些药物也被称为“孤儿药”。目前仅有5%的罕见病有针对性的药物治疗，而较低的诊断率和高死亡率目前给全球医疗卫生健康系统带来了极大的挑战。

每个人的基因库都有缺陷基因，每个人都无法避免这样的风险。过去在健康领域里，人们更多关注的是高发病例、高死亡病例，像恶性肿瘤、心脑血管疾病，包括糖尿病等。罕见病因人数比较少，所以过去得到的关注不多。罕见病人无法进行正常的学习生活工作，给他们的家庭带来了沉重的经济负担，给社会资源的合理配置带来了障碍。

我们现在研究的课题是罕见病之一——佩梅病，这样一个有着美丽的名字却万分残酷的疾病。1885年，Pelizaeus医生率先报道了一个家族中有5例男性患儿，主要表现为眼球震颤、四肢麻痹、无法控制运动、发育迟缓等。1910年，Merzbacher医生再次对该家族进行研究，发现患者已达16例，明显具有遗传病的特征。

如果把神经元间的信号传递比作公路上来来往往的车辆，那么髓鞘就相当于悬崖边公路的“护栏”，没有“护栏”的保障，车辆就会随时冲入悬崖。目前研究表明，佩梅病的致病基因主要是蛋白脂蛋白1基因，它的缺陷不光导致人们现有“护栏”缺失，并且造成人体制造这些“护栏”的能力丧失，进而造成“车毁人亡”。

2017年北大医院小儿神经内科通过基因筛查技术，发现一例某基因突变的佩梅病患儿，才4岁的孩子就髓鞘缺失、眼球震颤、身體发育迟缓。而2003年，科学家们就在癫痫病人中发现了这个基因突变，接着又在自闭症、精神分裂症及“川崎病”（免疫系统病）的病人中发现了该基因的突变。

虽然某基因截至目前为止已被发现16年，但是其致病机制及突变位点都没有搞清，更不要说如何挽救这些病人。突变的某基因就好比一个“恶魔”，潜伏在我们周围。

我们现在的研究，先利用转基因技术，分别构建出敲除了某基因的小鼠和某基因突变的小鼠，检测了它们出现的症状是否和患者类似，确定这些小鼠是否有研究价值，再利用现代免疫学技术，好比扫雷游戏中的“插红旗”，将所有某基因都插上小红旗，以便观察它在小鼠大脑内的分布，好预估它如果变成“恶魔”后主要的破坏位置和范围。但是我们发现某基因行踪飘忽不定，它虽然含量很少，但是却起到这么大的作用，更是值得我们深入研究。下一步我们想利用电生理技术和分子生物学技术还原“恶魔”的“案发现场”及“作案流程”。最后我们想利用“基因剪刀手”把某基因的獠牙拔掉，让它变成“好人”，修复损坏的“护栏”。

虽然这个“探案思路”说起来简单，但做起来还存在着许多困难。这个“恶魔”来无影去无踪，我们需要更先进的技术找到它，需要用更多耐心和巧劲去研究它的行踪。但若真能斩杀“恶魔”，那么那些苦苦挣扎在病痛边缘的孩子就可以拥抱童年、走进校园、造福社会，那些怀孕的妈妈也可以通过提前基因筛查及干预，生个健康的宝宝。这也是我作为一个医学生的中国梦，在走向繁荣富强的道路上，一个人都不能落下！

责任编辑：徐玲玲

刘江萍 北京大学基础医学院神经科学研究所神经生物学专业博士生

罕见病是指一类患病率很低的病种，在中国约为千分之0.1到千分之0.65。

罕见病并不意味着得病人绝对数量少，中国目前约有1850万罕见病患者，而种类达到6000多种。