基于受体和配体的虚拟筛选整合平台研究*

孙银雪

(吉林师范大学 信息网络中心，吉林 四平 136000)

基于受体和配体的虚拟筛选整合平台研究*

孙银雪

(吉林师范大学 信息网络中心，吉林 四平 136000)

虚拟筛选是计算机辅助药物设计的最重要方法之一，可分为基于受体虚拟筛选和基于配体虚拟筛选两种方法.根据蛋白靶标结构是否已知，选择基于配体的虚拟筛选方法和基于受体的虚拟筛选方法进行筛选.近几年随着药物研究的新方法和新技术的发展，分子对接和药效团搜索,以及定量构效关系模型成为虚拟筛选的几个重要方法，目前已经有一些软件平台发布并且应用到虚拟筛选过程中.比如Dock6.5、PharmarGist、Autodock等等.该文整合并开发了一个既基于受体又可以基于配体进行虚拟筛选的平台，设计的总体思想是基于一个分子图形界面，整合Dock6.5、PharmarGist、聚类方法，以及定量关系模型等辅助软件，实现并完成了基于受体和配体的虚拟筛选流程.

虚拟筛选；受体；配体；分子对接；药效团搜索；定量关系模型

计算机辅助药物设计[1]是利用计算机的计算、逻辑判断、图形显示等功能进行药物设计的技术，它涉及多学科的先进技术、方法和成果，其中包括物理、化学、数学、计算机科学等.它可以分为基于配体的药物设计方法和基于蛋白靶点的药物设计方法[2].目前为止，计算机辅助药物设计已经成为应用最广泛的药物设计方法，同时它也成功发现了针对某种疾病的药物分子，例如HIV蛋白酶抑制剂Indinavir(已上市)的设计、老年痴呆症药物E2020的开发(已上市)、唾液酸酶抑制剂的设计(已上市)等.

虚拟筛选[3]是计算机辅助药物设计的核心技术之一.广义地讲，只要是基于某种问题形式的数据库筛选方法都可以称为虚拟筛选，比如基于药效团的数据库搜索、基于定量构效关系(QSAR)的数据库搜索、基于分子对接的数据库搜索等.它的目标是在化合物数据库中，发现具成药性的先导化合物，降低实验筛选化合物数量，缩短研究周期，节约研究经费.它一般可以分为基于受体和配体的虚拟筛选两种形式，基于配体的虚拟筛选是通过对已知具有药物活性一组化合物的结构、理化性质与生物活性的分析，建立合适的提问结构，进而进行小分子数据库的搜索，如基于药效团模型的虚拟筛选.基于受体的虚拟筛选主要是指通过分析受体的三维结构,找到作用位点，根据小分子与作用位点的相互作用，如静电作用、疏水作用和氢键作用来评价筛选出真正的先导化合物.

1 虚拟筛选平台使用的主要底层软件

1.1 USCF Dock 6.5

UCSF Dock6.5是基于受体的虚拟筛选软件，它是第一个由加利福尼亚州立大学旧金山分校的Kuntz小组于1982年开发的分子对接程序，是目前应用最为广泛的分子对接程序之一[4].它从最初的只能实现刚性对接的Dock1.0发展到可以实现柔性配体对接的且具有高效计算性能的Dock6.5.在它的计算过程中，通过计算打分函数来评价对接的正确性，如果分数越高，分子的活性作用力就越大，根据不同的分子结构可以选择多种打分方式，包括氢键打分函数、GB/SA、PB/SA打分函数和能量打分函数等.

1.2 PharmaGist

PharmaGist[5]是一种基于药效团模型的虚拟筛选程序，它是一个基于web的数据库搜索系统，网址是：Http://bioinfo3d.cs.tau.ac.il/PharmaGist.首先将已获取的一组有活性的化合物的结构输入到系统中，然后对这些化合物的结构，以及物理化学特性进行读取和分析，采用多柔性叠合的方法计算出候选药效团模型.它的特点是在整个计算过程中考虑了输入的配体分子的柔性.

1.3 DemQSAR

DemQSAR是一种基于定量构效关系分析的分类和回归程序.要想运行DemQSAR 程序，需要建立java运行环境(JRE)，1.6版本或更高.DemQSAR的输入数据是CDK库中的用来描述各种分子指纹和定量构效关系的描述符，得到的结果会自动存入一个文件夹中，不仅可以得到回归和ROC曲线图，也会得到包含预测属性值的SDF文件.

2 虚拟筛选平台的总体设计

2.1 软硬件环境

本系统软硬件环境是Red hat5系统下，运行在Pymol开源的分子图形显示软件，英特尔处理器，8个CPU, 2.83GHz, 3GB内存.

2.2 功能描述

在系统中，虚拟筛选的第一个步骤是对各个参数配置，即定义每一个软件的运行路径.基于分子对接的虚拟筛选首先要对受体和化合物数据库进行处理，包括对受体的加氢键、加电荷、质子化、删除溶剂分子和定义受体结合位点，结合位点要使用DMS、Sphgen、Sphere_selector程序生成，化合物数据库一般可以从ZINC数据库中获得；第二步是使用UCSF Dock6.5中的Grid模块来生成网格.最后，选择评分函数中的一个，运行对接程序，对结果进行排序.

基于药效团的虚拟筛选首先要生成和选取药效团模板，它的过程是首先上传配体分子的mol2文件，包含的分子数量不能超过32个，然后进行参数设置，其中包括输出候选药效团的数量、旋转分子的设定等.运行程序输出打分高的药效团模板.

定量构效关系的过程是输入训练集和测试集分子，执行虚拟筛选命令，输出日志文件，寻找QSAR软件所在位置和运行所需的参数文件，执行并输出结果.平台界面如图1所示.

2.3 具体实现

本系统采用Perl脚本语言编写，主要实现增加4个功能模块，分别为受体和配体准备、数据库输入模块、基于受体的筛选和基于配体的筛选.系统架构图如图2所示.

图1 平台界面

图2 系统架构图

本系统的构成包括三层：应用层、类界面层、软件实体层.系统的功能实现主要有以下几个类：

①Platform 类.Platform类实现了图形界面化的建立，以及与各个程序的连接，是系统的核心类.主要包含配置，受体和配体的准备，基于受体的虚拟筛选，基于配体的虚拟筛选，数据库管理等功能模块.

②Thread_run 类.在Linux 系统下按照程序执行的先后顺序，通过建立Thread_run类来分配线程，调用shell命令执行某个程序，在执行的每个过程中都会显示程序执行的进度和结果等信息.

③二维表格建立(ScoreTable、PharmaTable、QsarTable)类.为方便分析实验结果，在平台中将建立一个表格显示结果，因此建立ScoreTable 类、PharmaTable 类、QsarTable类，分别为分子对接、药效团搜索、定量关系搜索的结果进行排序和显示.

3 结语

本文开发了一个基于配体和受体的虚拟筛选平台，将PharmaGist、Qsar、USCFDock6.5软件整合在Pymol分子图形显示软件下，利用Python语言编写插件将其他分子预处理的软件加入到同一个平台上，实现了在受体或配体未知的情况下进行化合物小分子的筛选，得出类药性的活性小分子，减少了大量生物实验的麻烦，虚拟实现了化合物小分子的筛选，可为进一步的生物实验提供依据.

[1]叶德永．计算机辅助药物设计导论[M].北京:化学工业出版社,2003:20-26.

[2]李洪林，沈建华，罗小民．虚拟筛选与新药发现[J]．生命科学,2005,17(2):2-3．

[3]徐筱杰,侯延军,乔学斌.计算机辅助药物分子设计[M].北京：化学工业出版社,2004:152-156.

[4]赵丽琴,肖海军,李松.分子对接在基于结构药物设计中的应用[J].生物物理报,2002，9(1):3-18.

[5]陈凯先.计算机辅助药物设计-原理、方法及运用[M].上海：上海科学技术出版社,2000:12-16.

(责任编辑:王前)

The Study of Virtual Screening Integration Platform Based on the Receptor and the Ligand

SUN Yin-xue

(InformationNetworkingCenter,JilinNormalUniveristy,Siping,Jilin136000,China)

In this paper, a virtual screening integration platform based on the receptor and the ligand is studied. It is the integration of dock6.5 , pharmargist, clustering and quantitative relationship model. The process of virtual screening based on the receptor and the ligand is achieved.

virtual screening; receptor; ligand; molecular docking; pharmacophore search; quantitative relationship model

10.13877/j.cnki.cn22-1284.2015.08.003

2015-03-25

孙银雪，女，吉林长春人，吉林师范大学长春校区网络信息科科员.

TP39

A

1008-7974(2015)04-0007-03