非致龋性甜味剂的研究进展

关春如，楚金普

(1.郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052；2.温州医科大学附属口腔医院，浙江 温州 325002)

0 引言

龋病是牙菌斑生物膜利用碳水化合物产酸，使牙釉质发生进行性脱矿的慢性疾病，主要致病因素与细菌、食物、宿主和时间相关.有学者将龋病定义为与饮食密切相关的细菌感染性疾病，强调了细菌和糖在龋病中的独特地位[1].

龋病的流行病学、动物实验和人体实验表明，蔗糖摄入量或摄入频率与龋齿的发生呈明显的正相关[2].蔗糖等发酵性碳水化合物的摄入，除了可作为细菌代谢底物，为细菌的生长繁殖提供营养外，其代谢产物也为龋病的发生发展提供有利条件.长期的饮食调整并要求个人限制接触蔗糖和其他可发酵的碳水化合物，这无疑将减少龋病的发生[3].考虑到人类对甜食的偏好，在不提供替代品的情况下限制蔗糖的使用是不现实的.因此，寻找易得、易接受、甜度高、无致龋性的甜味剂成为国内外有效防治龋病的研究热点.

甜味剂是指添加进入食品、饮料、药物、日化用品等产品中有较强甜味的添加剂，可增加产品甜味，改善产品口感，以满足日常需要.而非致龋性甜味剂的使用对当今龋病预防有重要意义.笔者旨在展示非致龋性甜味剂的研究进展，提供有助于龋病预防的牙科专业信息.

1 非致龋性甜味剂的发展

自20世纪40年代以来，全世界龋病的高发率一直是牙科专业人员关注的主要问题.过去50年进行的几项人类对照研究和实验室研究结果证实蔗糖在龋病发生和发展中起着重要作用[4]，因此使用甜味剂替代蔗糖可有效降低患龋率.1879年糖精被发现，标志着甜味剂进入人工合成时代；其后甜蜜素、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖陆续出现；1993年第6代人工合成甜味剂纽甜问世.目前人工合成甜味剂占商业甜味剂市场的62%，广泛应用于各种食品药品中，尤其是苏打水、果汁、咖啡、茶等饮料.随着消费者对天然、健康、绿色的时尚潮流的追求，人们开始关注从天然植物或水果中提取甜味成分.与此同时糖醇类甜味剂被开发，并在糖果和口香糖中投入使用.

目前每个国家主流使用的甜味剂各不相同：美国主要选择阿斯巴甜，达90%以上；欧洲地区以安赛蜜为主；日本大部分使用甜菊糖苷；我国批准了近15种糖代物的使用，其中应用最广泛的是三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜等[5].

2 非致龋性甜味剂的分类

2.1 人工合成甜味剂和天然甜味剂

人工合成甜味剂是用化学方法合成的甜味化合物.甜度高，性质稳定，能量低，不参与代谢.我国允许使用的甜味剂分为：二肽类(阿斯巴甜、纽甜、阿力甜)、磺胺类(甜蜜素、安赛蜜、糖精钠)、蔗糖衍生物(三氯蔗糖)[6].

但人工合成甜味剂也有局限性：甜度特性有差异、甜味感知延迟、余味不良[7]，固体食品中需额外加填充剂.此外还存在健康隐患：甜蜜素分解的致癌物可损害肝脏、神经系统，阿斯巴甜对苯丙酮尿症患者有害，糖精位于WHO的致癌物清单中[8]，且与慢性疲劳综合征、帕金森病、阿尔茨海默症、多发性硬化症、自闭症等疾病的关系存在争议[9].

天然甜味剂是从植物、谷物、水果、蔬菜等生物体中提取的甜味成分.甜度高，热量低，无毒副作用.主要包括糖苷类、糖醇类和多肽类.常见有甜菊糖苷、甘草甜素、甜茶苷、罗汉果苷和糖醇等.

大多数天然甜味剂因其固有特性，如纤维含量、水分含量和其他保护因素(含多酚化合物或钙等)，不被致龋菌利用，是有效的防龋甜味剂.但天然甜味剂提取技术复杂，分离难度大，价格昂贵，且味道、有效性、稳定性等需进一步改善.

2.2 功能性甜味剂

功能性甜味剂是指不但可增加和改善食品甜味，还有其他生理功能或特殊用途的食品甜味剂.对人体健康具有有益的调节或促进作用,在婴幼儿奶粉、乳制品、发酵制品等产品中应用广泛.根据甜度特性，可分为功能性高倍甜味剂与填充型甜味剂.前者甜度较高，甜菊糖苷和罗汉果苷是近年流行的天然高倍甜味剂.填充型甜味剂甜度为蔗糖的0.2～2倍，可赋予食品一定的结构和体积，根据分子结构，可分为功能性单糖、功能性低聚糖和功能性糖醇[10].

功能性甜味剂已被多项实验证实无致龋性，可有效预防龋病的发生，尤其是功能性糖醇[11].糖醇类甜味纯正，甜度低，热量少，安全无毒，不引起血糖及胰岛素变化，部分有膳食纤维功能.目前很多已被我国列入符合食品卫生标准的甜味剂行列.但食用过多可引起肠道功能失调，造成腹泻、胀气等.

2.3 稀有糖

稀有糖是存在于自然界但含量很少的单糖及其核苷衍生物，可改善食品理化性质,发挥生理功能，还可修饰药物，优化其功能.D-阿洛糖有抗肿瘤、抗氧化、抗炎作用，D-阿洛酮糖有抗氧化、降血糖血脂、抑制肥胖、神经保护作用[12].目前正成为甜味剂研究热点，但存在来源不足和成本较高等问题.

D-塔格糖的口感、甜度和蔗糖最为相似，甜味刺激快，有低热量、零血糖生成指数、血糖钝化作用、益生元作用和抗氧化等特性.研究证实D-塔格糖抑制细菌产酸的能力强于木糖醇；还可抑制葡糖基转移酶活性，减少葡聚糖生成，阻碍细菌生长[13].因此可被用于食品药物保健品中，降低患龋风险.

2.4 复合甜味剂

复合甜味剂是把两种或以上的甜味剂复配应用，改善甜味，掩盖不良余味.灵活运用可增加协同效应，降低成本，已成为甜味剂发展的重要方向.常见“高倍甜味剂+糖醇”：高倍甜味剂甜度高，用量小，但余味欠佳；而糖醇虽甜度低，但能掩盖不良余味，增强产品味道[14].目前饮料生产大多采用“三氯蔗糖+赤藓糖醇”的复合制剂.

此外，根据营养价值可将甜味剂分为营养型和非营养型甜味剂；根据化学结构和性质，可分为糖类和非糖类甜味剂；根据甜味强度可分为高倍、中倍和低倍甜味剂等.

3 几种天然甜味剂的防龋研究进展

3.1 木糖醇

木糖醇是从白桦树、橡树、玉米芯、甘蔗渣等植物原料中提取出来的一种天然甜味剂.与蔗糖等甜，热量仅为其60%.极易溶于水，溶于水时可吸收大量热量，故以固体形式食用时，会产生愉快的清凉感.代谢不受胰岛素调节，可作为糖尿病人的糖代品.1963年美国FDA批准用于食品工业，并被公认对牙齿安全.

实验证明木糖醇可抑制致龋菌生长，产酸及黏附[15].其机制研究发现：木糖醇竞争性抑制细菌的磷酸烯醇式丙酮酸依赖性磷酸转化酶系统(PEP-PTS)，减少对葡萄糖的转运和吸收，抑制菌代谢糖产酸[16].此外细菌利用PEP-木糖醇-PTS系统，生成5-木糖醇磷酸盐和5-木酮糖磷酸盐(Xy5P)，抑制糖代谢中酶的活性，减少合成乳酸所需活化因子，降低细菌产酸.而Xy5P形成会减少糖酵解所需的NAD+，产酸能力进一步下降.并且木糖醇在菌内的“无效循环”会消耗大量PEP，抑制细菌生长和产酸[17].同时木糖醇通过非特异性果糖磷酸转移酶系统转运到菌内，随着磷酸化产物的积累，细菌生长受抑制.Hrimech等发现木糖醇影响变异链球菌体内的蛋白合成过程及热休克蛋白60和70的正常表达，抑制细菌生长[18].此外，木糖醇还可降低致龋菌在母婴之间的传播概率[19].但木糖醇最大的问题在于过度食用有可能带来腹泻等副作用，而且生产木糖醇的方法需要不断改善，以低成本获得最大产量[20].

3.2 赤藓糖醇

赤藓糖醇甜味类似于蔗糖，甜度低，热量低，稳定性高，低吸湿性，低溶解性，同时安全性好，无毒副作用，不影响血糖和胰岛素水平[21].已在食品、医药保健品、日化产品等领域得到大范围应用，且以其独特的代谢方法被使用在糖尿病、葡萄糖不耐受症等特殊人群的功能食品中[22].

大量实验证明赤藓糖醇具有较强的防龋特性，会抑制口腔链球菌的生长，产酸及黏附，减少牙菌斑的形成，抑制代谢相关酶的活性[23]，减轻表层釉质的脱矿程度,促进再矿化的发生[24].当赤藓糖醇与配方奶混合食用时，再矿化作用增强，明显影响致龋微生物的致龋性[25].

目前越来越多防龋产品使用赤藓糖醇替代传统的氟化物和抗生素.赤藓糖醇的研究和开发已成为国家重点科技攻关项目.相比于普通糖醇大量摄入会导致腹泻的缺点，赤藓糖醇被证明不会产生胃肠道反应.但赤藓糖醇的价格较高，影响其在市场的更广泛使用，因此需进一步改进生产工艺来降低成本.

3.3 甜菊糖苷

甜菊糖苷是一种四环二萜类甜味剂，主要从草本植物甜叶菊中提取，也是目前应用最多的天然甜味剂.甜味纯正，甜度高，热量低[26]，不被吸收,对血糖影响较小.稳定性强，溶解性良好，适合多种食品的应用.其安全性已得到很多国际组织的全面审查和科学证明，无毒副作用或过敏现象.

甜菊糖苷是具有良好防龋特性的蔗糖替代物.体外微生物龋模型证明甜菊糖苷具有抗致龋菌活性[27]，大鼠实验同样显示甜菊糖苷的非致龋性[28].一项在体内外开展的随机对照试验证明，甜菊糖苷可抑制变异链球菌生物膜的形成以及牙菌斑pH的下降，具有非致龋性[29].

1992年，我国卫生部批准甜菊糖苷在医药领域应用，现已开发出许多药品如糖浆剂、片剂等，为糖尿病人服务.尤其随着消费者对天然健康饮食的日益青睐，甜菊糖苷已逐渐取代人工甜味剂，最明显的就是饮料巨头在碳酸饮料中对甜菊糖苷的重视，如无糖可乐，就是采用甜菊糖苷作为甜味剂.但甜菊糖苷由于原料产品的纯度不够高、后味有苦味、科普宣传极少、提取技术还不够成熟以及产量低等问题，在国内接受度不高，有待进一步开发利用[30].

3.4 甜茶苷

甜茶苷，又名甜叶悬钩子苷、甜茶素、甜茶甙，提取自传统中药植物甜茶叶[31].是由斯替维醇和葡萄糖结合而成的四环二萜苷，易溶于水、甲醇、乙醇等极性溶剂.甜度高，热量低，不被消化吸收，具有降血糖、降血脂等作用，目前已成为肥胖症和糖尿病患者的糖代物，应用于食品饮料和医药行业；甜茶苷还可增加抗肿瘤药物的溶解度，如替尼泊苷、姜黄素、依托泊苷等[32]；此外还有抗炎抗过敏、抗血栓生成等作用，具有较高的社会价值、经济价值及良好的发展前景[33].

研究证实甜茶苷不仅可抑制浮游变异链球菌的生长、产酸及黏附[34]，降低GTF活力及水不溶性胞外多糖的合成[35]，还可抑制生物膜状态下变异链球菌的生长、产酸、菌活力及多糖合成.机制研究发现甜茶苷会影响变异链球菌生物膜致龋相关毒力基因的表达，使与黏附相关的spaP、gbpB基因、与多糖合成相关的gtfB、gtfC、gtfD和ftf基因、产酸和耐酸相关的ldh和atpF基因、应激调控相关的vicR和comD基因表达水平降低[36].有研究基于分子对接技术证明甜茶苷可抑制变异链球菌蔗糖酶活性，且与姜黄素合用有协同抗菌作用[37].

目前从植物中提取纯化大量的甜茶苷所需的费用较高，这无疑会提高甜茶苷的使用成本，降低消费者的接受度.

4 讨论

人工合成甜味剂广泛用于各种食品当中，目前我国人工合成甜味剂产值约90亿元，是全球最大的人工合成甜味剂生产国及出口国.其不仅甜度高，用量少，性质稳定，且能量低，不参与机体代谢，不引起血糖波动；价格便宜，但存在一定安全隐患.天然甜味剂不仅甜度高，热量低，且一般无毒副作用.具有降血糖、降血脂、抗炎、抗过敏的作用，可以增强免疫调节能力，抑制肝细胞损伤.但由于它们的气味、味道、有效性、稳定性和经济可行性等必须要满足实际市场要求，因此到目前为止被广泛推广的天然甜味剂种类有限.但在寻找非致龋性甜味剂来取代蔗糖研究中，天然甜味剂必将在未来占据越来越重要的地位.功能性低聚糖有清爽似糖的甜味，几乎无任何毒副作用，食用后难以被机体消化吸收，不会产生热量，对血糖血脂值和胰岛素水平无较大影响，不会被致龋菌利用，有预防龋齿的作用.除此之外，作为双歧杆菌的增殖因子，对维持肠道菌群平衡，调节肠道正常功能，加强身体的免疫力有良好的作用,有助于预防和改善肝病、高血脂、糖尿病、肥胖症等，深受人们的喜爱.多元糖醇类甜味纯正且甜度较低，热量很少，黏度比较低，吸湿性较大，有保湿功能，且安全无毒.高温过程中没有“美德拉”褐变，因此适用于加入各种焙烤食物中.同时不会引起血液中糖分及胰岛素的变化，对于糖尿病人来说是极佳的甜味剂.有研究证明，木糖醇、赤藓糖醇等其他糖醇作为蔗糖替代物，可以防止致龋细菌的传播，在幼儿时期使用对口腔保健有益处[38].部分糖醇类甜味剂有膳食纤维的功能，可调节肠道，预防便秘等.但缺点是一旦食用过多，会引起肠道功能失调，造成腹泻或肠胃不适等[39].随着消费者对理想甜味剂的需求不断增加，单一的甜味剂无法充分满足其需求，因此在实际情况中往往结合其他甜味剂的性质来对甜味剂进行复配应用.糖醇通常与工业中的其他甜味剂混合，两者按一定比例使用，使两种甜味剂相辅相成，符合社会公众和企业对饮料的要求.另一方面，天然甜味剂的复配，越来越符合如今人们追求天然、健康、绿色、纤体的时尚潮流.非营养型甜味剂是肥胖和减肥瘦身人士常选择的蔗糖替代物，也是糖尿病病人、高血脂病人摄入糖的替代品，因其非致龋性或抗龋性，逐渐被应用到防龋食品当中.

5 结论

随着人们生活水平的提高，加上现代化营养学潮流的冲击，消费者对食品安全、营养和健康越来越重视,人们的饮食方式已经由温饱型逐渐转向健康型，因此低糖或无糖、无热量、不致龋食品正快速成为一个巨大的市场.从人类对照研究的结果来看，当食物中的常规糖分一直被蔗糖替代物取代，或者是经常在饭后咀嚼含蔗糖替代物的口香糖，龋病可以得到有效预防[40].从20世纪到现在，甜味剂的研发有了很大的突破和进展，这给市场和广大消费者带来了很多选择.因此需要进一步研究和证明现有甜味剂的致龋性，并不断开发新的满足消费者需求的甜味剂，逐步建立起非致龋性甜味剂大规模生产、功能研究及广泛应用的完整体系，为全社会应用甜味剂预防龋病保持健康提供充足的理论基础.