一类具有非连续治疗措施HIV感染模型的全局渐近稳定性

黄秀婵,张仲华

(西安科技大学理学院,陕西 西安710054)

1.引言

AIDS(Acquired immune deficiency syndrome) 是由人类免疫缺陷病毒(HIV,human immunodeficiency virus)引起的传染病[1].HIV通过感染并杀死辅助性T 细胞损坏人体免疫系统,导致体液免疫和细胞免疫的功能丧失,使得机体对各种机会性感染处于开放状态[2].HAART(Highly active antiretroviral therapy) 由RTI (reverse transcriptase inhibitors)和PI (protease inhibitors)组成,RTI 能阻止CD4+T 细胞中HIV的RNA信息逆转录为DNA信息,PI能抑制病毒的蛋白酶水解并阻止感染CD4+T细胞产生具有感染性的病毒[3].因此,HAART能对HIV感染产生抑制作用.

近几年,国内外专家学者通过构建HIV、免疫系统和药物治疗的数学模型,并对模型进行理论和数值分析,为HIV感染的预防和控制作出很大贡献.2003年,Culshawa等[4]建立了一类带有时滞的细胞间HIV感染的动力学模型,讨论了细胞间HIV的感染机制及模型的稳定性.2004年,娄洁[2]研究了艾滋病的发病机制、HIV与免疫系统之间的相互作用,建立了HIV在细胞间感染的ODE模型、DDE模型和加入药物治疗的ODE最优控制模型.2008年,ZHOU等[5]建立了一类带有治愈率的HIV感染CD4+T细胞的微分方程模型,讨论了模型的稳定条件,并利用数值模拟验证了理论结果.之后,WANG等[6]建立了具有免疫应答和抗逆转录病毒治疗的病毒动力学模型,讨论了模型的平衡点及其稳定性.2017 年,Darlai等[7]建立了带有Logistic增长和抗逆转录病毒治疗的HIV 时滞模型,讨论了模型的Andronov-Hopf分支并对模型中的参数进行敏感度分析,表明增大抗逆转录病毒治疗和病毒清除率可以降低病毒的感染率或再生率.

随着艾滋病疫情的不断恶化,人们更加意识到治疗工作的重要性,治疗力度会大幅增强,形成明显的跳跃.因此,考虑具有非连续治疗策略的传染病模型具有重大意义[8].如ZHANG等[9]对带有非连续治疗的SEIR传染病模型动力学行为的研究.本文在文[5]的基础上建立一类具有非连续治疗措施的HIV感染模型,讨论非连续模型平衡点的正定性、有界性及稳定性,并对模型进行数值模拟及不同基线下治疗效果的对比.

2.模型建立

文[5]记T为健康CD4+T细胞,I为感染CD4+T细胞,V为病毒粒子,s为前体细胞产生健康CD4+T细胞的速率,d为健康CD4+T细胞的死亡率,a为健康CD4+T细胞的内禀增长率,Tmax为CD4+T细胞的容纳量,β为健康CD4+T细胞的感染率,δ为感染CD4+T细胞的死亡率,ρ为感染CD4+T细胞的治愈率,q为感染细胞产生病毒的平均速率,c为病毒清除率,建立了如下HIV感染模型

由于宿主的脑部和淋巴结中存在人体98%的HIV的靶细胞-CD4+T细胞.在脑部和淋巴结组织中,HIV以细胞-细胞的感染方式比以细胞-自由病毒的方式更加严重[2].本文忽略病毒粒子的感染,建立一类具有非连续治疗措施的HIV在细胞间感染的模型

其中h(T,I) =ϕ(I)I为治疗率,当感染CD4+T细胞增加时,治疗率应是单调非减的,且ϕ(I)满足下列假设:

(H1)ϕ:[0,∞)→[0,∞) 单调非减且在每一个紧区间内至多有有限个跳跃不连续点.不失一般性,假设ϕ在I=0处连续,否则令ϕ(0)→ϕ(0+),其中ϕ(0+)为ϕ(I)在I=0处的右极限.

由文[10]中右侧不连续微分方程解的定义,设向量函数(T(t),I(t))定义在区间[0,T) 上,若其在[0,T)的任意紧子区间内绝对连续,并且对几乎所有t ∈[0,T),(T(t),I(t)) 的都满足如下微分包含

3.非负性和有界性

定理3.1当假设(H1)成立,且(T(t),I(t))为模型(2.2)在[0,T)内满足初始条件的解时,模型(2.2)的非负解在[0,T) 内存在且有界.

证由模型(2.2)的第一项可知,对任意的t ∈[0,T)有

则T(t)≥0.

由模型(2.2)的第二项可得

解得

则I(t)≥0.

由于感染细胞的治愈率小于等于其感染率,即h(T,I)≤βTI.结合模型(2.2)的第一项知,对任意的t ∈[0,T)有

令

得

由解的非负性知

则

令F=T+I,得

其中,d1=min{d,δ},M0=s+aT0.从而有

显然F有界,并结合(3.2)式易知,I(t)有上界M.

根据以上分析,可得下列边界区域

则模型(2.2)的所有解最终都进入区域Γ,且Γ为正不变集.

4.稳定性

Ⅰ局部稳定性

设平衡点为(T∗,I∗),令方程(2.3)的左端等于0,则有

当I=0时,h(T,I)=0.从而得无感染平衡点E0(T0,I0),其中

当I≠0时,考虑感染平衡点E∗(T∗,I∗)的存在性,将(4.1)的两式相加得

得感染平衡点

记

定理4.1当假设(H1)成立,且满足条件时,无感染平衡点E0(T0,I0)局部渐近稳定.

证模型(2.2) 在无感染平衡点E0(T0,I0)处的Jacobi矩阵为

其特征方程为

定理4.2当假设(H1)成立,且满足条件d ≥a时,感染平衡点E∗(T∗,I∗)局部渐近稳定.

证模型(2.2) 在感染平衡点E∗(T∗,I∗)处的Jacobi矩阵为

其特征方程为

其中βT∗−δ=ϕ(I∗),

当d ≥a时,由Routh-Hurwitz判据知,∆1=A>0且∆2=AB >0,感染平衡点E∗(T∗,I∗)局部渐近稳定.

Ⅱ全局稳定性

定理4.3当假设(H1)成立,且满足条件T0<βδ时,无感染平衡点E0(T0,I0)全局渐近稳定.

证定义Lyapunov函数V:R×R→R,

显然,当T >0,I ≥0时,V ≥0,当且仅当(T,I)=(T0,0)时,V=0对V求导并利用等式

则

定理4.4当假设(H1)成立,且满足条件d ≥a时,感染平衡点E∗(T∗,I∗)全局渐近稳定.

证构造Lyapunov函数

对W求导并利用等式

则

要证明感染平衡点E∗(T∗,I∗)在R2+上全局渐近稳定,只需证明为此,令y=I −I∗,则

为计算方便,记

则

为计算方便,记

则

由以上计算得,当t →∞时,y=0,则

结合定理4.2和Lyapunov稳定性理论知,当d ≥a时,感染平衡点E∗(T∗,I∗)全局渐近稳定.

5.数值模拟

为进一步研究模型的性质,本文给出满足假设(H1)的治疗函数

其中0≤p2≤p1,表示当健康CD4+T细胞的浓度小于等于Tc时,需增强治疗率.

通过参考文献及合理的假设,选取模型(2.2)的参数值见表5.1.

表5.1 模型(2.2)的参数值

图5.1

图5.1(a)表示无治疗时,感染细胞浓度随着健康细胞浓度的降低而逐渐降低,当感染细胞降低到一定浓度时,健康细胞的浓度迅速上升,趋于平衡点.图5.1(b)表示当T >200cells/mm3且治疗率p1= 0时,感染细胞的浓度随着健康细胞浓度的降低而降低,健康细胞的浓度降低至不连续面Tc=200cells/mm3后,治疗率p1=0.6,使得健康细胞浓度迅速上升；当T <200cells/mm3且p1=0.6治疗率时,感染细胞随着健康细胞浓度的升高而逐渐降低,且在健康细胞浓度达到不连续面Tc=200cells/mm3后迅速上升,逐渐趋于平衡点.图5.1(c)表示当治疗率p1=0时,健康细胞的浓度先降低后上升并逐渐趋于稳定；当治疗率p1= 0.6,时,健康细胞的浓度降低至不连续面Tc=200cells/mm3并出现图5.1(d)所示的振动,然后快速上升并较快趋于稳定,最终达到无感染平衡点E0(672.9,0).

图5.2

图5.3

图5.2(a)表示无治疗时,感染细胞的浓度随着健康细胞浓度的降低先升高后逐渐降低,当感染细胞降低到一定浓度时,健康细胞的浓度迅速上升,趋于平衡点.图5.2(b) 表示当T >200cells/mm3且治疗率p1= 0 时,感染细胞的浓度随着健康细胞浓度的降低先升高后逐渐降低,健康细胞的浓度降低至不连续面Tc=200cells/mm3后,治疗率p1= 0.6,使得健康细胞浓度迅速上升；当T ≤200cells/mm3且治疗率p1= 0.6时,感染细胞随着健康细胞浓度的升高而逐渐降低,且在健康细胞浓度达到不连续面Tc=200cells/mm3后迅速上升,逐渐趋于平衡点.图5.2(c)表示当治疗率p1= 0时,健康细胞的浓度先降低后上升并逐渐趋于稳定；当治疗率p1= 0.6,时,健康细胞的浓度降低至不连续面Tc=200cells/mm3并出现图5.2(d)所示的振动,然后快速上升并较快趋于稳定,最终达到感染平衡点E∗(550,7.19).

文[12]指出,专家们对成人和青少年患者抗逆转录病毒治疗的起始时机进行修订,均主张尽早治疗,有“越早越好”的趋势.当治疗基线健康CD4+T细胞的浓度越高时,艾滋病相关疾病及死亡风险越低.本文分别以Tc=200cells/mm3,Tc=350cells/mm3和Tc=500cells/mm3为治疗基线进行数值模拟如图5.4.

图5.4

图5.4表示不同基线下治疗率对健康CD4+T细胞浓度变化的影响.显然,当治疗率p1=0.6时,以Tc=350cells/mm3为基线比以Tc=200cells/mm3为基线健康细胞浓度更快趋于稳定；以Tc=500cells/mm3为基线比以Tc=350cells/mm3为基线健康细胞浓度更快趋于稳定.当治疗基线较高时,健康细胞浓度的曲线振动幅度较小,且更快趋于稳定,表明对HIV感染的预防控制作用较好.因此,“越早越好”的治疗方式可以减少AIDS的发病率及死亡率.

6.结论

本文建立了一类具有非连续治疗措施的HIV在细胞间感染的数学模型,主要研究非连续治疗对HIV感染动力学行为的影响.当满足条件时,无感染平衡点全局渐近稳定.当满足条件d ≥a时,感染平衡点全局渐近稳定.通过数值模拟知,当考虑治疗时,健康CD4+T细胞在不连续面T=200cells/mm3处发生振动,然后快速上升,且较快趋于稳定.在各图中,有治疗和无治疗时,CD4+T细胞最终都趋于同一平衡点,由平衡点的表达式可证明.由于HIV以免疫细胞CD4+T细胞为宿主,因此,曲线的振动幅度越大,表明HIV的活性越大,即对HIV感染的控制作用较差；反之,曲线的振动幅度越小,则对HIV 感染的控制作用较好.此外,当健康细胞的浓度恢复至T=200cells/mm3且治疗率p2= 0.2 时,机体内健康细胞浓度快速上升且更快趋于稳定.最后分别以Tc=200cells/mm3、Tc=350cells/mm3和Tc=500cells/mm3为治疗基线进行数值模拟,当治疗基线较高时,健康CD4+T 细胞浓度的曲线振动幅度较小,且更快趋于稳定,说明“越早越好”的治疗方式对HIV感染有较好的预防控制作用.