黄精多糖的生物活性及其药理作用综述

周建波，李 晶，张 梅

(成都中医药大学 药学院，四川 成都 611130)

2015年《中国药典》修订版规定，黄精药材是黄精(Polygonatumsibiricum，PS)的干燥根茎．其来自百合科植物，主要分布于北半球的温带地区，如亚洲的中国、日本、韩国、印度等国，以及欧洲和北美洲的一些国家[1-3]．我国具有丰富的黄精资源，且PS具有香甜的香气和口感，已成为我国传统中草药、功能性食品和保健品[4-6]．目前其许多药理应用和生物活性已被报道，如抗氧化活性和抗衰老活性等．此外，黄精还具有增强免疫力、神经保护、抗糖尿病、抗疲劳、抗癌、抗骨质疏松等作用[1,7-9]，已被广泛用于治疗疲劳、虚弱、糖尿病(DM)、咳嗽、消化不良、食欲不振、性功能障碍、背痛和剧烈疼痛等．有文献[1,10]综述了PS的化学成分、生物活性和食品用途，但是对黄精多糖的生物活性及其药理作用整理归纳较少．由于其多样的生物活性归因于多种成分的存在，如生物碱、芳酮、甾体皂苷、木质素、氨基酸和多糖(Polygonatumsibiricumpolysaccharide，PSP)[5,8,11-12]，而PSP被认为是黄精最重要的活性化合物之一[13]，是其甜味的主要贡献来源，它可使食物更容易被人们接受[14]．目前，PSP广泛应用于心血管疾病和其他疾病的治疗[15-20]．总之，黄精在中医药和人们的生活中已被广泛使用，且黄精多糖在黄精成分中扮演着重要的角色．

1 黄精多糖的化学组成

通过对PSP的化学组成、成分测定、结构分析及功能活性测试研究[21]，结果表明，PSP由单糖组成，其主要包括甘露糖(Man)、半乳糖(Gal)、葡萄糖(Glc)、果糖(Fru)、阿拉伯糖(Ara)和半乳糖醛酸(Gala)、葡萄糖醛酸(Glca)[22]．有研究[4-5]证实，PSP粗提取物由碳水化合物(85.1%～88.3%)、蛋白质(4.51%～11.9%)和醛酸(1.79%～7.47%)组成，包括不同质量分数的Man(62.3%～76.3%)、谷氨酸(15.2%～20.3%)、Gal(4.35%～15.3%)和Ara(4.00%～7.65%)[23]．此外，还有研究[24]显示，Gal和鼠李糖(Rha)是PSP的主要成分，而PSP中Man，Glc，Xyl(木糖)的含量较少．

2 生物活性

2.1 抗氧化活性与抗衰老

许多研究[19,25-26]表明，PSP能显著降低骨骼肌和血清中丙二醛(MDA)含量，降低自由基活性，增强超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性．此外，PSP不仅能增加小鼠脑细胞Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性，而且可以通过Ca2+超载来预防衰老，也能降低脂质过氧化物(LPO)、脂褐素(LF)和B型单胺氧化酶(MAO-B)的水平，从而增强机体的抗损伤和抗衰老作用[26-27]．李超彦等[26]研究显示，PSP还可通过改善肝线粒体的能量代谢，降低DNA聚合酶γmRNA的表达，增强呼吸链酶复合物的活性而赋予抗衰老作用．宰青青等[28]研究表明，PSP可提高细胞端粒酶活性和血清抗氧化水平，保护衰老大鼠受损的内皮祖细胞(EPCs)．

2.2 抗疲劳功能

近年来，PSP作为一种新的天然抗疲劳物质已受到许多研究者[29-31]的关注．有研究[32]证实，PSP可能具有增加机能和抗疲劳功能．PSP还可降低血乳酸和血清尿素氮，并促进肝脏糖原和肌肉糖原分解，减轻疲劳[26,33]．研究[19-20]表明，PSP能明显延长小鼠游泳时间，提高小鼠的运动耐力，增强其抗疲劳作用．

2.3 免疫增强效应

2.4 抗菌和抗过敏

曹冠华等[38]、Crews等[39]研究表明，PSP对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌、沙门氏菌、副伤寒杆菌、葡萄球菌、链霉菌微球菌(AVS)和酿酒酵母均有抑菌作用．另一实验[40]证实，PSP对大肠杆菌(E.coil)的最低抑菌质量浓度(MIC)为0.02 g/mL，对金黄色葡萄球菌和黄体葡萄球菌的最低抑菌质量浓度为0.01 g/mL．此外，PSP能抑制大肠杆菌、枯草杆菌和金黄色葡萄球菌，其MIC分别为1.23，0.98，1.31 mg/mL．先前研究[19]表明，PSP还可以抑制二甲苯引起的耳朵肿胀，该作用的机制可能涉及降低血清中的炎症介质水平．

3 药理作用

3.1 阿尔茨海默病

许多研究[39-41]证明，阿尔茨海默病(AD)的神经退行性发展是脑细胞的病理状态．体外研究[4]表明，PSP预处理能显著降低大鼠PC12细胞(嗜铬细胞瘤细胞)凋亡率，提高BAX/BCL-2比值，抑制线粒体功能紊乱和细胞色素向胞浆内释放；用P13K抑制剂预处理可消除PSP的保护作用．此外，PSP可抑制Aβ25-35诱导的Caspase-3活化，提高PC12细胞磷酸化AKT(P-AKT)蛋白水平．因此，PSP对Aβ25-35诱导的PC12细胞凋亡的保护作用可能与P13K/AKT信号的增强有关，提示PSP能减轻Aβ诱导的PC12细胞神经毒性．另据报道[42]，PSP可能对AD有潜在的治疗作用．

3.2 糖尿病

李超彦等[26]研究显示，PSP能降低四氧嘧啶(ALX)诱导的糖尿病(DM)小鼠血糖水平，增加胸腺指数、脾脏指数和肝脏指数．同时，PSP还能降低丙二醛(MDA)含量，增强血清谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和总超氧化物歧化酶(T-SOD)，并增加ALX诱导的糖尿病小鼠肝组织数量．李志超等[36]通过实验证实，PSP对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠空腹血糖(FGB)、糖化血清蛋白(GSP)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平有显著影响，其饮水量、进食量、尿量均为实验组低于对照组．此外，PSP通过促进Nrf-2的表达，减轻炎症细胞因子，促进IR-3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖的摄取，有望成为治疗T2DM的潜在药物[43]．许多研究[26,44-45]表明，PSP可降低STZ诱导的糖尿病大鼠血糖，且有一定的保护作用，其机制可能与其抑制胰岛细胞凋亡、Caspase-3降低和抑制iNOS mRNA活性有关．此外，PSP还可降低高脂血症动物的TG和TC，其机制可能与抗氧化、免疫调节或抑制炎症因子有关[26]．

糖尿病最常见的微血管并发症之一是糖尿病视网膜病变(DR)．用PSP治疗不仅可以减缓DR的进展，而且可以通过降低STZ诱导的糖尿病小鼠的高血糖和减少氧化应激而影响白内障形成[46]．黄精多糖对糖尿病性视网膜损伤具有剂量依赖性的保护作用．PSP干预可上调B细胞淋巴瘤-2因子的表达，下调Bcl-2相关X蛋白、表皮生长因子、p38丝裂原激活蛋白激酶、血管内皮生长因子和转化生长因子β蛋白的表达[47]．除此之外，与正常大鼠相比，用PSP治疗的糖尿病大鼠的肠道菌群结构发生了显著变化．口服PSP可通过其对肠道微生物群的调节作用来预防II型糖尿病[48]．另外，PSP可降低血糖和血脂，减轻II型糖尿病的脂肪肝退行性病变，这可能与SREB-1C和SCD-1蛋白的低表达有关[49]．PSP还可用于改善糖尿病患者心肌功能障碍，其机制可能与促进骨形态发生蛋白7(BMP-7)的表达，以及转化生长因子-β1(TGF-β1)/SMADS信号通路有关[48]．

有研究[47,50]显示，PSP可通过减少血糖和脂质及炎症反应，对I型糖尿病心肌损伤产生保护作用，还可通过降低糖和抑制纤维化来保护糖尿病大鼠的肾脏．

3.3 降血脂和抗动脉粥样硬化作用

在动脉粥样硬化模型中，PSP的降血脂活性主要是由于TC、低密度脂蛋白(LDL-C)和脂蛋白(LP(A))的调节[16]．龚莉等[16]对内皮细胞(ECS)研究显示，PSP不仅影响ECS的增殖，而且保护ECS免受H2O2和脂多糖(LPS)诱导的损伤和凋亡．总之，PSP的抗动脉粥样硬化作用可能与其降血脂活性、改善主动脉形态功能和减少泡沫细胞数量有关．李友元等[13]研究表明，PSP能显著改善血脂、载脂蛋白和内皮功能障碍参数，对高脂血症诱导的仓鼠动脉粥样硬化具有保护作用．孔瑕等[51]研究表明，黄精多糖可显著上调肝脏中PPAR-α，PPAR-β mRNA和蛋白表达量，下调肝脏中PPAR-γ，SREBP-1c，IL-6，TNF-αmRNA的表达量，具有抑制肝脏脂质氧化，调节与脂类代谢相关基因和蛋白表达的作用，进而起到防治高脂血症的功效．

3.4 抗骨质疏松作用

PSP在体内具有抗骨质疏松作用并逆转骨丢失．研究[52]表明，PSP可抑制核因子-κB配体(RANKL)诱导的破骨细胞的受体活化，并在体内对LPS诱导的骨溶解起到预防性保护作用．PSP还可通过Wnt/β-catenin通路阻止骨质疏松，而不影响骨形态发生蛋白(BMP)信号通路．另外，PSP通过增加碱性磷酸酶(ALP)活性和成骨细胞分化因子的表达(如RUNT相关转录因子(Runx2)、骨GLA蛋白(BGP)和成骨细胞的特征蛋白和主要标志物)来增强骨髓间充质干细胞(BMSCs)的成骨分化[52-53]．Peng等[8]研究表明，PSP通过信号调节激酶(ERK)/糖原合成酶3β(GSK-3β)/β-连环蛋白信号通路促进成骨细胞分化和矿化．Han等[54]研究表明，PSP可以通过增加BMP和碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)来抑制去卵巢大鼠的骨丢失和预防骨质疏松．

3.5 抗肿瘤作用

PSP不仅能显著抑制H22移植瘤的生长，使细胞在G0/G1期停止，增加Caspase-3，8，9的表达，而且能抑制人乳腺癌细胞(MCF27)、肝癌细胞(HEPS)和小鼠艾氏腹水癌细胞(EAC)肿瘤肿块[24,55]．有实验[3]发现，PSP能使人结直肠癌HCT-8细胞、人食管癌ECA-109细胞、人胃癌HGC-27细胞停留在S期促进其凋亡．He等[56]研究表明，PSP 能抑制Hela细胞、人乳腺癌Mda-mb-435细胞、人白血病HL-60细胞和人肺癌H14细胞．此外，PSP可以抑制与前列腺癌相关的成纤维细胞(CAFs)的生长，而不抑制正常成纤维细胞的生长，且PSP刺激前列腺CAFs自噬并抑制前列腺CAF生长，此项重要发现提示了一种新的抗前列腺癌的策略[54]．还有研究[57]显示，PSP能明显抑制人食管癌细胞(Eca 109)细胞的增殖、侵袭和迁移，促进细胞凋亡，这可能与PSP通过调节TLR 4的表达而抑制Eca 109细胞NF-κB信号通路有关．

4 小结

黄精作为一种具有广泛应用及发展前景的中药，在我国有着悠久的历史．目前，PS的研究主要集中在其甾体皂苷和多糖方面．而PSP作为其最重要组成部分之一，其各种药理作用和生物活性已越来越受到研究者的关注．此外，PSP可用于各种循环系统疾病的治疗，如老年痴呆症、低血脂、动脉粥样硬化、骨质疏松症、糖尿病和癌症等．PSP的这些药理应用和生物活性与其结构有关.然而,目前对单体化合物的药理活性及其作用机制研究仍相对较少．因此，研究时应注意其提取及活性部位分析，并阐明其药效团的基础，为其进一步开发利用提供科学依据．