一例ALMS1基因复合杂合突变所致的Alstrom综合征的诊疗和基因检测分析

杨慧杰，李德，白卉泠，张铭，黄俊，袁小青

遗传资源

一例基因复合杂合突变所致的Alstrom综合征的诊疗和基因检测分析

杨慧杰，李德，白卉泠，张铭，黄俊，袁小青

南京医科大学附属常州第二人民医院内分泌科，常州 213000

Alstrom综合征是一种由基因突变导致的罕见的常染色体隐性遗传病，以锥杆型视网膜营养不良、感音神经性耳聋、肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝、扩张性心肌病、进行性肝肾功能障碍为典型临床表现。本文随访1例以糖尿病就诊的青年男性患者，合并有失明、耳聋、高脂血症、肥胖、脂肪肝、胰岛素抵抗，基因检测结果表明患者基因发生复合杂合突变，分别来源于母亲和父亲，前者为8号外显子携带的突变c.5535delG (p.S1847Lfs*24)，后者为16号外显子携带的突变 c.10819C>T (p.R3607X)，这两个突变位点在已知的基因变异库中均未被报道。该患者口服达格列净后，高胰岛素正葡萄糖钳夹实验发现其胰岛素敏感性指数显著提高。通过总结分析该病例，对于临床上青少年起病的合并有失明、耳聋、严重胰岛素抵抗和脂代谢紊乱的糖尿病患者，应考虑到Alstrom综合征的可能。本病例发现的2个新突变位点丰富了基因的遗传变异数据库，其治疗随访数据为该类疾病患者选择合适的降糖方案提供了新的证据。

Alstrom综合征；基因；糖尿病；失明；感音性神经性耳聋

Alstrom综合征(Alstrom syndrome, ALMS)又称肥胖–视网膜变性–糖尿病综合征，是一种由基因突变导致的累及多系统的极罕见的常染色体隐性遗传性疾病。ALMS涉及多系统损害，临床表现复杂多样，症状通常在婴儿期出现，在童年和以后的生活中进一步发展，以早发的椎杆型视网膜营养不良、感音性神经性听力损失、儿童时期肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)、脂蛋白代谢紊乱、糖尿病(diabetes mellitus, DM)、非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、多器官纤维化、扩张型心肌病等为主要临床症状。ALMS的发病率约为1/1,000,000，迄今为止，我国仅有几十例报道，全球范围内大约有1200例被确诊[1]。ALMS具体发病机制尚不明确，缺少有效治疗方法。ALMS作为一种特殊类型糖尿病，既往研究多为横断面研究，降糖治疗方面的报道甚少，本研究通过高通量测序技术，明确了1例以糖尿病就诊的Alstrom综合征，其突变位点(c.5535delG, p.S1847Lfs*24和c.10819C>T, p.R3607X)均为首次报道，该发现为该疾病的遗传学研究提供了新的临床资源，也为该类疾病患者降糖治疗的选择和胰岛素抵抗的改善提供了新的证据。

1 对象与方法

1.1 对象及临床资料收集

患者，男，21岁，于2018年2月因“发现血糖升高7月余”入院。对患者进行病史采集、体格检查、实验室检查及影像学检查，行糖尿病并发症筛查。使用Ideal IQ3.0T磁共振(MRI)检测肝脏脂肪含量，使用生物电阻抗法评估体脂含量，使用Fibrotouch评估肝脏硬度及脂肪衰减，使用高胰岛素正葡萄糖钳夹实验评估胰岛素敏感性，并给予患者积极治疗及定期随访。该研究已获得患者及家人知情同意，并通过常州市第二人民医院伦理委员会批准。

1.2 外周血采集及DNA文库制备

抽取患者及其父母、姐姐的外周静脉血样2 mL，使用Qiagen DNA Mini Kit试剂盒提取基因组DNA，通过S220 Focused-ultrasonicator仪器(Covaris, 美国)将1～3 μg的基因组DNA片段化至150 bp平均大小。

1.3 基因测序及验证

使用纤毛疾病相关基因捕获试剂盒(北京迈基诺基因科技股份有限公司)对打断的DNA文库进行捕获，通过DNBSEQ(DNBSEQ-T7)进一步测序。通过Sanger测序来确认DNBSEQ-T7测序所鉴定的所有突变。获得所有可用家族成员的基因组DNA，用于Sanger测序。

1.4 生物信息学分析

测序结果用DNASTAR(Madison)软件分析。用cutadapt筛选MGI测序适配器和低质量读取(<80 bp)，通过Sentieon软件的参数驱动程序检测SNP和InDel的变异。使用ANNOVAR软件对变体进行进一步注释(http://annovar.openbioinformatics. org/en/latest/)。

2 结果与分析

2.1 患者病史

患者于2017年5月学校体检时发现空腹血糖15.4 mmol/L，2017年7月17日我科门诊查空腹血糖12.8 mmol/L，糖化血红蛋白11.7%，甘油三酯7.78 mmol/L，尿酸682 μmol/L，予“甘精胰岛素+二甲双胍、格列美脲”降糖，2018年2月22日门诊查空腹血糖11.8 mmmol/L，收住入院。患者为足月产，父母非近亲结婚，出生时无异常，正常喂养，自幼肥胖，出生6月余出现双目视力下降，明确为“双眼视神经萎缩”，14岁失明，约15岁时开始出现听力下降，17岁佩戴助听器，嗅觉正常，智力正常，患者有一健康的姐姐，否认“糖尿病”家族史，否认家族性遗传病史。

2.2 患者的临床检查结果

患者体型肥胖(身高163 cm，体重80 kg，BMI30.1 kg/m2)，无皮下脂肪萎缩，面部特征特殊，头发稀疏、黑棘皮征、手掌宽，手指粗 (图1)。甲状腺未及肿大，心肺腹阴性双下肢无水肿。四肢肌力、肌张力正常。外生殖器正常。性发育Tanner分期Ⅲ期。

对患者进行常规的生理生化检测，结果如下。尿常规：尿糖3+，尿蛋白3+；尿微白蛋白/肌酐：270 mg/g (正常参考值：<30 mg/g)；尿系列蛋白：β2微球蛋白1.85 mg/L(正常参考值：0～0.23 mg/L)，TRF尿微量转铁蛋白21.7 mg/L (正常参考值：<2.18 mg/L)，α1-MG微球蛋白45.3 mg/l (正常参考值：<12 mg/L)，24 h尿蛋白定量：486 mg (正常参考值：<30 mg)。大生化全套：甘油三酯8.87 mmol/L (正常参考值：0.11～2.26 mmol/L)，总胆固醇6.41 mmol/L (正常参考值：2～5.2 mmol/L)，低密度胆固醇5.0 mmol/L (正常参考值：0～3.12 mmol/L)，谷丙转氨酶64 U/L (正常参考值：9～50 U/L)，谷草转氨酶52 U/L (正常参考值：15～40 U/L)，r-谷氨酰转肽酶240 U/L (正常参考值：10～60 U/L)；糖化血红蛋白11.4% (正常参考值：4%～6%)；C-肽0 min 7.96 ng/mL (正常参考值：1.1～4.46 ng/mL)，60 min 12.266 ng/mL，120 min 14.996 ng/mL。谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素自身抗体：阴性。血电解质、甲功全套、降钙素、甲状旁腺激素、生长激素、性激素六项、促肾上腺皮质激素、皮质醇节律：未见异常。

对患者进行影像学检查，结果如下。心电图：窦性心律；胸片：脊柱侧弯(图2A)；腹部B超：脂肪肝；糖尿病肌电图：未见明显特征性改变；生物电阻抗：内脏脂肪面积96 cm2，皮下脂肪面积138 cm2；骨密度：骨量无减少；心脏彩超：左室舒张功能减退，射血分数53%；随访3年后复查心超提示左室腔内异常条带影，左房腔内异常条带影(图2，B和C)；甲状腺彩超：甲状腺右叶近峡部低回声结节(图2D)，甲状腺结节穿刺病理学：甲状腺乳头状癌；垂体MRI(平扫+增强)：垂体左前叶信号欠均匀，增强扫描呈低信号改变。肝脏Ideal IQ3.0TMRI：肝脏脂肪含量约16%～17%，重度脂肪肝(图2E)；高胰岛素正葡萄糖钳夹实验：胰岛素敏感指数(ISI)=0.216 (目前没有公认的正常值，文献报道正常人10左右，我科单纯肥胖的糖尿病患者平均2.8左右)。

图1 患者的外观表征

A：患者头发稀疏(目前秃发)；B：患者皮肤粗糙、黑棘皮征；C：患者手掌宽，手指粗(左侧为患者，右侧为身高约160 cm的正常男性)。

图2 患者的影像学检查结果

A：X线可见脊柱侧弯；B：心脏超声示左室腔内见一强回声条带影甩动，过左室流出道，似连接于主动脉无冠瓣；C：心脏超声示左房内位于二尖瓣上方见等回声条带影甩动；D：甲状腺彩超示甲状腺右叶近峡部低回声结节(约0.9×0.8 cm)，形态欠规则，部分边界欠清；E：肝脏Ideal IQ3.0TMRI示肝脏脂肪含量约16% (平均值)。

2.3 基因测序结果分析

根据患者临床表现，经查阅文献，初步诊断：Alstrom综合征，进行纤毛病相关基因panel检测(北京迈基诺基因检测公司)，发现该患者存在基因(NM_015120) 8号外显子c.5535delG (p.S1847Lfs* 24)和16号外显子c.10819C>T (p.R3607X)复合杂合变异(表1)，其中前者为移码变异，后者为无义突变，综合临床表现和代谢表型数据，该复合杂合变异是导致患者患病的遗传基础。前者突变来源于母亲，后者突变来源于父亲，这两个突变位点在已知的基因变异库中均未被报道。父母和姐姐均为无症状携带者，说明患者的两个突变位点为常染色体隐性遗传致病(图3)。

表1 DNA变异信息

het：杂合突变；AR：常染色体隐性遗传。

图3 ALMS1基因Sanger测序结果

A：突变位点exon 8 c.5535delG (p.S1847Lfs*24)，为移码突变，来自母亲；B：突变位点exon 16 c.10819C>T (p.R3607X)，为无义突变，来自父亲。

2.4 治疗及随访

患者就读聋哑学校毕业后从事盲人推拿工作，心理状态健康，社会适应性良好，积极乐观。给予患者长期“非诺贝特”降脂，“非布司他”降尿酸，随访血脂尿酸可显著下降但难以降至正常水平；随访血压正常，肝功能正常偏高，无肝硬化，肾功能示血肌酐逐渐升高；诊断为糖尿病初期使用胰岛素强化降糖，后随访4年余降糖方案调整变化见表2，但患者因视觉不便及工作缘故，治疗依从性一般，常有药物漏服情况。糖化血红蛋白示血糖一直控制较差。随访至2018年11月使用达格列净后，可停用胰岛素，治疗2年余后复查体重指数逐渐降低，胰岛素敏感指数(ISI)显著改善(由0.216上升至1.045)；肝脏脂肪含量无明显变化；内脏脂肪面积无明显改变，皮下脂肪面积明显减少(由172 cm2下降至142 cm2)(表2)。

3 讨论

Alstrom综合征最常见的症状包括锥杆型视网膜营养不良、感音神经性听力损失、儿童期多食肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝和婴儿期短暂性扩张性心肌病、进行性肾功能障碍[2]。此外，其他症状有肺功能障碍，儿童慢性中耳炎，青春期脊柱畸形等[3]。锥杆型视网膜营养不良是最早的表现之一，通常发生在出生后几周到一周岁之间，视觉症状为眼球震颤、畏光，但发展迅速，在青少年时期失明。感音神经性听力损失通常在儿童时期被诊断[2]。ALMS患者一般幼年即出现肥胖及IR，大多数最终发展为糖尿病(DM)，一些ALMS患者在婴儿期表现为严重的扩张型心肌病，但通常会在几年内减弱或消失，某些患者在确诊ALMS之前就已死于心力衰竭[4]。该患者亦存在典型的代谢综合征，既往报道称大多数患者总胆固醇水平正常[5]，而本例患者存在显著的高胆固醇血症。随访该患者的心脏彩超，发现患者的左房及左室腔内均存在条带影，随血流甩动，不影响血流动力学，查阅文献未见相关报道，不排除与该疾病相关。另外，该患者甲状腺功能一直正常，21岁时确诊甲状腺乳头状癌，既往关于ALMS甲状腺的报道大部分为甲状腺功能减退，有个案为甲状腺功能亢进[3]，有文献报道1例35岁女性AS患者合并甲状腺乳头状癌[6]。

表2 患者治疗随访的临床数据

2002年，Collin等[7]首次发现ALMS由基因突变引起。基因位于人2号染色体的短臂(2p13)，包含23个外显子，编码4169个氨基酸，组成分子量约为461.2 kDa的蛋白[8]。2021年的研究回顾了有关基因突变的文献，共包括553个错义突变和177个无义突变，这些无义突变包括42个纯合无义突变和134个移码后无义突变，约98%的无义突变是致病或可能致病，约91%与ALMS有关。无义突变主要集中在外显子8、10和16[9]。本例患者因有典型的临床表现，高度怀疑ALMS，仅予行纤毛病panel基因检测确诊。患者位于外显子8和16的两个复合杂合突变分别为移码突变和无义突变，属于热点突变区域，这些突变位点均为首次报道。

尽管在确定的纤毛和纤毛外的作用方面已经取得了很大的进展，但其分子基础在很大程度上仍然未知。广泛表达并定位于中枢神经系统、光感受器、内分泌系统、循环系统、生殖系统和泌尿系统等组织的初级纤毛细胞的中心体和基体[10]，发挥着广泛的生物学作用，包括纤毛的维持和功能[11]、内小体运输[12]、细胞周期调控[13]、细胞分化和能量代谢稳态[14]。对纤毛功能的重大影响使ALMS被认为是一种纤毛病，尽管ALMS与原发性纤毛运动障碍(PCD)表现出相当多重叠的临床表型，如肥胖、IR、视网膜色素变性、听力受损、心脏病和肾功能障碍等，但其纤毛运动功能障碍并不如PCD所观察到的明显，如Bardet-Biedl综合征(BBS)多伴有多指(趾)畸形,多囊肾、认知功能障碍、智力发育迟缓、中枢神经系统缺陷等[15]，这在ALMS中罕见。尽管两种综合征的肥胖水平相当，但ALMS患者比BBS更容易发展为DM，推测可能在β细胞功能和/或外周胰岛素信号通路中发挥作用[16]。故蛋白引起的争议被认为是，ALMS主要是由纤毛功能障碍引起的纤毛病，还是与原发性纤毛无关的功能缺失有关[11]。

由于ALMS代表了胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖和NAFLD的单基因模型，近年来的研究引起了人们极大的兴趣。既往研究表明，在关键代谢组织(肝脏、骨骼肌、脂肪和胰腺)中表达[17]。ALMS患者的IR如代谢综合征的一种极端形式，其严重的IR与脂肪萎缩性糖尿病相似。极端的IR和β细胞衰竭是中糖代谢改变发展的两个决定性因素[18]。ALMS的代谢综合征发生早，在一个大样本的ALMS横断面调查中，高胰岛素血症通常发生在18个月至4岁之间，DM最早在5岁时被诊断，中位发病年龄为16岁，16岁以上82%的患者是DM[6]。ALMS的IR的严重程度是同等肥胖对照组的5倍多[19]。98%的ALMS患者发生儿童期肥胖，虽然出生体重在参考范围内，但在2～36个月内体重迅速增加，部分患者的肥胖随着其他临床并发症的出现而有所缓解[2,6]。该患者的肥胖亦发生在儿童期，糖尿病的诊断年龄为20岁，但根据发现时显著升高的空腹血糖和糖化可以推测患者糖尿病的发生远早于诊断时间。治疗随访中发现患者内脏脂肪面积无明显改变，皮下脂肪面积明显减少，目前不能明确是使用达格列净所致还是该疾病病程发展的特点。

基因表达阵显示在棕色脂肪组织中高表达，在白色脂肪组织中也有少量表达[18]。在前脂肪细胞系3t3-L1细胞中表达水平较高，提示该基因在脂肪形成的早期阶段发挥作用[20]。在3t3-L1细胞中敲除，损害了前脂肪细胞的分化与葡萄糖的摄取，但近端胰岛素信号通路不受影响[21]。ALMS患者的成纤维细胞的肌动蛋白结构和转铁蛋白受体运输紊乱，提示可以通过细胞骨架肌动蛋白调控葡萄糖的转运[22]。一个小鼠模型中GLUT4表达降低，证实通过脂肪组织的GLUT4转运途径在葡萄糖稳态中发挥作用[23]。在斑马鱼突变模型中发现葡萄糖摄取缺陷，伴随高胰岛素血症，高胰岛素血症发生在胰岛功能正常的幼虫期，但在脂肪生成之前[24]。近来，Geber­hiwot等[25]在一个新的小鼠模型(GT/GT)中发现，在体重和循环胰岛素水平增加之前，胰岛素信号通路下游或独立于AKT信号通路就已经出现异常，小鼠皮下脂肪和内脏脂肪中GLUT4蛋白降低50%。条件敲除小鼠模型(Almsflin/flin;Adipo-Cre+/–)脂肪组织中基因的选择性活化可恢复机体胰岛素敏感性和糖耐量，提示脂肪细胞功能衰竭是加速ALMS患者胰岛素抵抗的主要原因。

多脏器弥漫性间质纤维化是ALMS最常见的病理[6]。ALMS患者肝脏弹性B超显示为晚期肝纤维化，肝脏组织学显示为晚期NAFLD，这种改变与年龄、BMI和DM病程不成比例[5]。有学者研究了ALMS中脂肪变性和纤维化之间的关系，发现经典的从脂肪变性到纤维化的NAFLD进展并不能完全解释ALMS的肝脏改变，提示变异参与ALMS的肝脏病变[26]。该患者病程中多次定量检测肝脏脂肪含量，均显示重度脂肪肝，提示NAFLD并未因体重的下降、降脂药物的使用得以改善，是ALMS患者难以解决的问题，但该患者病程中肝功能基本正常，无肝脏纤维化，可能为积极治疗的获益。

ALMS患者往往最终死于脏器功能衰竭，肾衰竭是常见原因之一，美国国立卫生研究院前瞻性评估了38例ALMS患者，在调整年龄后，发现肾脏功能障碍与糖尿病、血脂异常、高血压、心肌病或门脉高压均无显著相关性，提示ALMS肾病是由于蛋白变异所致[27]。该患者诊断初即存在蛋白尿，随着病情的进展，尿蛋白量随之增加，血肌酐逐渐升高，但血清白蛋白一直正常范围，未合并肾性贫血及肾性高血压，且血红蛋白一直偏高，从糖尿病性肾病方面不能解释患者的肾功能不全，提示患者肾功能不全与有关。

ALMS患者的寿命很少超过50岁[28]。因此，了解ALMS的分子基础对于发展特异性治疗至关重要。目前，除了对症治疗及综合管理外，没有有效的治疗方法。有文献报道了1例患有晚期肾病的ALMS患者成功进行了肾移植手术，提示肾移植是合并慢性肾功能障碍ALMS患者的有效治疗[29]。Baig等[30]正在研究观察PBI-4050 (3-戊烷基苯乙酸钠盐)用于ALMS患者的治疗效果，发现其具有抗炎、抗纤维化作用。2020年ALMS专家共识认为大多数ALMS患者对胰岛素增敏剂有效，如二甲双胍、噻唑烷二酮，钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)如恩格列净、坎格列净已被证明对糖尿病患者有益，迫切需要减肥可考虑使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂[31]，但有些患者需要长期高剂量的胰岛素治疗。该患者因发现血糖高得以诊断ALMS，结合病史，推测患者诊断糖尿病时血糖升高已多年，导致开始即需大剂量胰岛素联合二甲双胍、吡格列酮降糖，自2018年11月份开始加用达格列净，发现可逐渐减少胰岛素剂量，停用胰岛素后血糖仍达标，虽然患者出院后血糖长期控制不佳(排除了高糖毒性解除对胰岛素敏感性的改善)，但2021年2月复查发现患者的胰岛素敏感性得到极大的改善，且血糖易于控制。另使用达格列净前后内脏脂肪面积变化不大，肝脏脂肪含量无变化，皮下脂肪面积明显减少，推测达格列净改善AS患者胰岛素敏感性的靶点可能存在于皮下脂肪组织。目前有不少基础及临床研究已证明SGLT-2i改善胰岛素敏感性[32,33]，ALMS作为胰岛素抵抗的单基因疾病模型，这个结果也提供了达格列净改善胰岛素敏感性的直接证据，因此，本研究认为达格列净是治疗ALMS患者的有效药物，这其中的可能机制有待进一步的探索。

总之，本研究在1例Alstrom综合征患者中发现了基因的2个新的致病突变，扩展了的突变谱，其治疗结果，尤其是胰岛素抵抗改善的发现，为Alstrom综合征降糖方案的选择提供了依据。

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Diagnosis, treatment and genetic analysis of a case of Alstrom syndrome caused by compoud heterozygous mutation of

Huijie Yang, De Li, Huiling Bai, Ming Zhang, Jun Huang, Xiaoqing Yuan

Alstrom syndrome is a rare autosomal recessive disorder disease caused by mutations in thegene, and its typical clinical manifestations include cone-rod retinal dystrophy, sensorineural deafness, obesity, insulin resistance, diabetes mellitus, hypertriglyceridemia, non-alcoholic fatty liver, dilated cardiomyopathy, and progressive hepatic and renal dysfunction. In this report, we followed up a young male patient presenting with diabetes mellitus, who was later diagnosed with blindness, deafness, hyperlipidemia, obesity, fatty liver, and insulin resistance. Genetic testing revealed a compound heterozygous mutation infrom the patient, with an exon 8 c.5535delG (p.S1847Lfs*24) mutation inherited from the maternal side and an exon 16 c.10819C>T (p.R3607X) mutation from the paternal side. Neither of these two mutations had been previously recorded in the knowngenetic mutation database. Hyperinsulinemic-euglycemic clamp test indicated that the insulin sensitivity index was significantly improved in the patient after taking oral dapagliflozin. By summarizing and analyzing this case, we should consider Alstrom syndrome in clinical adolescent-onset diabetes patients with blindness, deafness, severe insulin resistance, and lipid metabolism disorder. These two new mutation sites identified in this case enrich the genetic mutation database of thegene, and the follow-up data of this study provide new evidence for deciding appropriate glucose-lowering regimens in patients with Alstrom syndrome.

Alstrom syndrome;; diabetes mellitus; blindness; sensorineural hearing loss

2022-08-12;

2022-09-30;

2022-10-14

江苏省创新团队基金项目(编号：CXTDC2016005)资助 [Support by Jiangsu Innovation Team Fund Project (No. CXTDC2016005)]

杨慧杰，硕士，主治医师，研究方向：内分泌代谢疾病。E-mail:huijiexiaojie@126.com

李德，学士，副主任医师，研究方向：内分泌代谢疾病。E-mail: lide93207@sina.com

杨慧杰和李德并列第一作者。

袁小青，硕士，副主任医师，研究方向：内分泌代谢疾病。E-mail: adiposeyy@126.com

10.16288/j.yczz.22-217

(责任编委: 周红文)