一例SOX10基因缺失所致的Waardenburg综合征2型合并低促性腺激素性性腺功能减退症的诊断和基因检测分析

王思琪，陈阳，罗宽宏，史宁杰，肖康丽，崔振海，曾天舒，黎慧清

遗传资源

一例基因缺失所致的Waardenburg综合征2型合并低促性腺激素性性腺功能减退症的诊断和基因检测分析

王思琪，陈阳，罗宽宏，史宁杰，肖康丽，崔振海，曾天舒，黎慧清

华中科技大学附属协和医院内分泌科，武汉 430000

低促性腺激素性性腺功能减退症(hypogonadotropic hypogonadism, HH)是以下丘脑–垂体–性腺激素轴功能障碍为主要特征的一类疾病，可致性激素水平低和生育能力受损。伴随嗅觉丧失/减退的HH被称为Kallmann综合征(Kallmann syndrome, KS)。Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome, WS)是一种罕见的常染色体显性遗传病，以感音神经性听力损失以及色素沉着异常为主要特征。本研究收集1例不明原因的低促性腺激素性性腺功能减退和先天性耳聋患者的临床资料，该患者进入青春期后无明显第二性征发育，在22q13.1区域(Chr.22:38106433-38525560)存在杂合缺失，至少419 kb，此区域覆盖了基因。患者父母、妹妹基因测序分析未见异常。通过总结分析该病例特点，分析探讨低促性腺激素性性腺功能减退症与Waardenburg综合征2型在分子生物学上的病因关联，丰富后续遗传学研究的临床资料，同时为此类疾病的诊疗措施提供参考。

Waardenburg综合征；低促性腺激素性性腺功能减退症；Kallmann综合征；基因；突变

低促性腺激素性性腺功能减退症(hypogo­nadotro­pic hypogonadism, HH)是以下丘脑–垂体–性腺激素轴功能障碍为主要特征的一类疾病，可致睾丸激素水平低和生育能力受损。HH可伴有其他几种临床特征，例如嗅觉丧失、听力损失以及唇腭裂等，伴随嗅觉减退/丧失的HH被称为Kallmann综合征(Kallmann syndrome, KS)[1]。Kallmann综合征发病率低且存在性别差异，男性约为1/10,000，女性约为1/50,000。其病因可能是在胚胎发育过程中嗅觉轴突异常发育和GnRH神经元迁移破坏[2]。已知有20多个基因突变与Kallmann综合征相关[3]。2013年，Pingault等[4]发现基因突变与Kallmann综合征的发生密切相关，并且大多数患者具有听力障碍。随后，携有基因突变的Kallmann综合征患者在国内外接连报道[5～8]。这些研究表明突变或是Kallmann综合征的罕见遗传原因。

最初发现于Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome, WS)患者[9]。Waardenburg综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，以感音神经性听力损失以及色素沉着异常为其主要特征，人群发病率低，约为1/42,000。目前根据不同的伴随表型可分为4种亚型。已证实和等6个基因的致病性突变与Waardenburg综合征的不同亚型相关。已证实为Waardenburg综合征2型(WS2)和Waardenburg综合征4型(WS4)的重要致病基因[10]。

本研究报道了1例患有HH合并Waardenburg综合征2型的男性患者，对患者进行嗅觉检查后提示嗅觉功能减退，该患者可能同时患有Waardenburg综合征2型和Kallmann综合征，基因检测发现了22q13.1区域存在至少419 kb的缺失(覆盖了基因)，目前国内外尚未见报道，属于新发突变。此突变进一步丰富了Waardenburg综合征2型的基因突变谱，为后续的遗传学研究提供新的线索。

1 对象与方法

1.1 对象及临床资料收集

患者，男性，18岁，因青春期第二性征发育不良就诊于华中科技大学附属协和医院内分泌科。对先证者进行全面体格检查、临床听力学评估(纯音测听、声导抗、听性脑干反应、稳态听觉诱发电位、畸变产物耳声发射)、影像学检查(左手骨龄片、颞骨CT、垂体CT、阴囊B超)、实验室检查，询问既往史、家族史，并抽取先证者及其父母、妹妹每人5 mL外周静脉血进行基因组DNA制备及候选基因突变的筛查。本研究获得华中科技大学附属协和医院医学伦理委员会批准，患者及其父母均签署知情同意书。

1.2 基因组DNA提取及文库制备

采用磁珠法血液基因组DNA提取试剂盒(天根生化科技北京有限公司)，提取基因组DNA。对DNA样本进行检测：(1)琼脂糖凝胶电泳分析DNA降解程度以及有无RNA或蛋白等污染；(2)使用Qubit 3.0对DNA浓度进行精准定量。使用Agilent 2100生物分析仪进行质控，文库主峰要在270～320 bp左右，主峰前后无杂峰。

1.3 目的基因捕获与高通量测序

采用液相捕获技术对将自定义的捕获区域进行高效、特异富集，富集后在Illumina HiSeq X10测序平台上进行双端高通量、高深度测序，读长为150 bp。

1.4 生物信息分析与数据筛选

使用软件SOAPnuke过滤处理原始数据，去除接头和低质量数据以得到高质量数据。使用比对软件BWA比对到人的参考基因组(hg19版本)，对测序深度、覆盖度、比对率等评价指标进行统计。使用GATK(v3.3) BaseRecalibrator模块进行碱基质量值重校正(base quality recalibration)，使用GATK HaplotypeCaller模块检测基因组变异中的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)和插入缺失突变(InDels)。筛选得到SNPs及InDels在千人基因组、ExAC_ALL、ExAC_EAS、gnomAD正常人群数据库频率≤0.05，且经过Varcard、PolyPhen2、MutationTaster、LRT等数据库预测结果均为致病性的位点作为与疾病相关的候选位点，同时结合临床表型(HPO记录)利用软件Exomiser进行致病位点筛选。使用基于测序覆盖深度的算法检测拷贝数变异(copy number variation, CNV)。

1.5 实时定量多聚核苷酸链式反应(real time quantitative polymerase chain reaction, RT-qPCR)

根据先证者筛选得到候选变异区域，设计合成扩增目的区域所需要的引物序列。缺失区域：Forward1 5′-CCAGACAGGTAACACGCATGAA-3′, Reverse1 5′-GGTGACTTGACTTGCCTCCAG-3′; Forward2 5′-GGTCTCGGGACAACAGAACAAA-3′, Reverse2 5′-ACATTAGGAACATGGCGGAAGG-3′。基因引物：Forward 5′-CCCACACAAC­GA­GAAGCTCC-3′, Reverse 5′-ACTTGTCGATATTGC­CCTTGATG-3′。使用QuantStudio 5实时荧光定量PCR仪(美国Applied Biosystems公司)对先证者及父母DNA样本进行RT-qPCR检测，使用QuantStudio™ Design & Analysis Software软件计算相对表达值。

2 结果与分析

2.1 患者的临床表现

患者出生后父母发现其对声音无反应，遂至医院诊断为“先天性感音神经性耳聋”，行“人工耳蜗植入术”。患者家长于其5岁时发现阴茎短小，入院检查后予以注射用绒促性素(HCG)治疗3次，身高与同龄儿相似，余未见明显异常。患者进入青春期后自觉无明显第二性征发育，至我科就诊，体检未见喉结，外阴呈幼稚状态，Tanner分期1～2期，阴茎长约4～5 cm，未见腋毛、阴毛，心肺腹查体未见异常，智力发育正常。既往：先天性耳聋，行“人工耳蜗植入术”，否认耳外伤史，否认耳毒性药物服用史，否认先天性巨结肠史，否认家族遗传病史。先证者父母及妹妹均无耳聋、色素异常、内眦外移等异常。入院后查体：身高：171 cm，体重：44 kg，体重指数：15.0 kg/m2，血压：93/63 mmHg。双侧虹膜上缘蓝染，前额散在少许白发，未见喉结。无男性乳腺发育，无腋毛、阴毛生长，阴茎长约4～5 cm，Tanner分期1～2期。无皮肤色素沉着，无内眦外移，无鼻根宽大，双侧耳廓外形正常，外耳道通畅(Waardenburg综合征常见并发症)。嗅觉减退，无唇/腭裂、手指缩短、牙齿缺失，无肾脏缺失，无智力运动方面异常(Kallmann综合征常见并发症)。听力学检查：纯音测听检查提示双耳极重度感音神经性聋。声导抗提示双耳“A”型曲线。听性脑干反应和稳态听觉诱发电位提示双耳极重度感音神经性聋，畸变产物耳声发射提示双耳均未通过。影像学检查：颞骨、骨迷路CT扫描提示双侧半规管发育异常，双侧耳蜗、中耳乳突未见明显异常。左手骨龄片提示骨龄推迟(骨龄约13岁)。阴囊超声显示双侧睾丸体积偏小，左右侧睾丸大小分别约为28.9×12.9 mm、29.6×13.9 mm，不存在隐睾症。垂体CT提示垂体体积偏小。实验室检查：结果见表1。睾酮0.81 nmol/L (正常参考值：Tanner 5期：6.5～30.6 nmol/L)，促性腺激素LH2.6 IU/L (正常参考值：1.7～8.6 IU/L)和FSH 2.45 IU/L (正常参考值：1.5～12.4 IU/L)，单次促性腺激素释放激素(GnRH)刺激反应后，LH水平从基础值1.40 IU/L增加到12.67 IU/L，FSH水平从基础值1.63 IU/L增加到5.01 IU/L (正常参考值：注射GnRH后，FSH平均增加0.5～2.0倍，LH平均增加>5倍)；人绒毛膜促性腺激素(HCG)刺激3天后血浆睾酮水平从0.51 nmol/L提高到8.26 nmol/L (正常参考值：注射HCG后，睾酮平均增加0.5～2.0倍)。促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇、甲功、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)无异常。

表1 患者实验室检查结果

患者入院后睾酮水平极低，促性腺激素水平处于正常低限，戈那瑞林兴奋实验提示垂体对GnRH反应良好，人绒毛膜促性腺激素兴奋实验提示睾丸对促性腺激素反应良好，ACTH、皮质醇、甲状腺功能无异常，排除由于垂体和睾丸功能障碍导致的青春期第二性征发育不良，诊断为低促性腺激素性性腺功能减退症，结合患者嗅觉功能减退，怀疑其患有Kallmann综合征。同时，患者患有先天性感音神经性耳聋和虹膜色素异常，无内眦外移，无鼻根宽大，无先天性巨结肠史，考虑其为罕见病Waarden­burg综合征2型。

2.2 基因检测结果分析

高通量测序结果显示先证者22q13.1区域(Chr.22:38106433-38525560)存在杂合缺失，至少419 kb，(图1，图2)此区域覆盖了基因。上述变异导致蛋白质未能编码，引起蛋白功能缺失。此拷贝数变异人类基因组多态性数据库尚未有报道。根据美国医学遗传学和基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)拷贝数分类标准与指南，检出变异归类为“致病”。先证者父母及妹妹22q13.1区域拷贝数正常。先证者22q13.1微缺失(涉及基因)是新发突变可能性大。

图1 高通量测序结果

A：先证者(受检者)及其父亲(参考1)、母亲(参考2)、妹妹(参考3)、正常人(参考4)的高通量测序图；B：先证者(受检者)及其父亲(参考1)、母亲(参考2)、妹妹(参考3)、正常人(参考4)的高通量测序图。

图2 RT-qPCR检测体细胞中22q13.1缺失区域的相对表达量

3 讨论

迄今为止，包括本例在内，已报道的携带突变的19例Kallmann综合征患者中，16例患有单侧或者双侧感音性神经性耳聋，占突变的84%。此外，42%的患者表现出色素沉着异常和其他典型的Waardenburg综合征临床表现，见表2。可见，突变的Kallmann综合征患者有多种临床特征与Waardenburg综合征相似。因此推测，这两种疾病之间存在一定的关联。

表2 携带SOX10突变KS患者的临床特征

年龄为DNA取样时的年龄，一般是确认诊断时的年龄。

SOX10属于一个由20个性别决定区域Y (sex-determining region Y, SRY)相关的高迁移率组盒(SOX)蛋白组成的家族，家族内大部分蛋白参与了多种细胞系的细胞类型规范和分化[9]。SOX10转录因子最初被定义为神经胶质转录因子，在神经嵴的发育过程中发挥了不可或缺的作用。神经嵴是一种出现在神经和非神经外胚层的特定细胞群，可衍生为嗅鞘细胞、黑素细胞、肠神经节细胞以及许多自主神经节和感觉神经节细胞。Waardenburg综合征和Kallmann综合征的典型临床表现分别与黑素细胞和嗅鞘细胞发育过程中的功能缺陷密切相关。脊椎动物中的所有黑素细胞，包括血管纹中间细胞(耳蜗黑素细胞)，均来自于神经嵴[16]。在黑素细胞中，SOX10协同PAX3与启动子相结合以激活，而后诱导黑素细胞特异性蛋白多巴色素互变异构酶(dopachrome tautomerase, DCT)和酪氨酸酶(tyrosinase, TYR)的表达，在黑色素合成过程中起重要作用[17～19]。此外，SOX10可联合MITF促进BRG1向黑素细胞特异性基因的远端增强子的募集，促进黑素细胞功能基因表达[20]。的缺失突变可造成皮肤黑色素细胞和内耳黑色素细胞的发育缺陷，导致色素沉着异常以及感音神经性听力损失等Waardenburg综合征的典型临床表现。Waardenburg综合征4型病例的先天性巨结肠症状亦与缺失导致肠神经系统的异常发育有关[21]。嗅鞘细胞是一种独特的神经胶质细胞，它能包裹嗅神经轴突束，支持和引导其穿过筛骨板长入嗅球，是嗅球发育和GnRH神经元迁移过程的重要结构[22,23]。突变可能会导致嗅鞘细胞的缺失。在基因敲除小鼠中，嗅鞘细胞显著减少，导致嗅觉神经通路的神经纤维聚集成束障碍与靶向缺陷，同时，GnRH细胞沿此路径迁移至下丘脑的过程受损，从而造成嗅觉缺失或减退和性腺功能障碍等Kallmann综合征的典型临床表现[4]。因此，突变可能是Kallmann综合征和Waardenburg综合征的共同致病因素。

本文报道了1例患有HH合并Waardenburg综合征2型的男性患者，对患者进行嗅觉检查后提示患者嗅觉功能减退。基因检测发现患者22q13.1区域(Chr.22:38106433-38525560)存在杂合缺失，至少419 kb，此区域涉及等14个蛋白编码基因，且完全覆盖了基因。据此，该患者可能同时患有Waardenburg综合征2型和Kallmann综合征。

在既往报道的携带突变的Kallmann综合征患者中皆为基因出现点突变，本例患者的染色体微缺失所致的基因的丢失是首次报道。虽然突变类型不尽相同，但19例患者皆属于单拷贝突变。19例携带突变的Kallmann综合征患者中表型不全相同，有1例伴随出现智力障碍，另1例伴随出现先天性巨结肠。部分突变可导致外周脱髓鞘神经病变、中枢性脱髓鞘性脑白质病变、Waardenburg综合征和先天性巨结肠，统称为PCWH (peripheral demyelinating neuropathy, central dysmyelination, Waardenburg syndrome, Hirschsprung disease)[9,24,25]。上述两种临床症状或是PCWH综合征的部分表现。目前已有研究表明[9]，基因的突变位置和类型与表型存在一定关联。位于22q13.1，包含5个外显子，外显子1和2是非编码外显子，起始密码子位于外显子3，终止密码子位于外显子5。先前的研究表明[24]，的任一编码外显子的截断突变都可触发无义介导的RNA降解途径(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)，因此，大多数突变会导致单倍体不足。但最后一个外显子发生截断突变时可逃避NMD的识别，大量具有显性负性功能的突变蛋白生成，导致PCWH。本例患者基因完全丢失，无截断蛋白产生，未出现PCWH相关的严重表型。目前有2例基因纯和突变的病例报道，在胎儿时期即出现致命表型，如心肺发育不全，提示纯合缺失具有致死性[26,27]。

典型的Kallmann综合征有低促性腺激素性性腺功能减退症和嗅觉缺失或低下2大主要特征。迄今为止，Kallmann综合征患者中发现了20余个突变基因，如等常见突变基因。低促性腺激素性性腺功能减退症(HH)是影响Kallmann综合征患者生活质量的主要症状。对于6～12月龄新生儿，隐睾症首选手术治疗。激素替代治疗应根据治疗目的进行调整。对于确诊患者，治疗的主要目的是诱导和维持第二性征，部分患者或有生育需求。对于青春期男性，采用睾酮或促性腺激素(人绒毛膜促性腺激素和促卵泡激素)进行青春期第二性征的发育诱导。对于有生育要求的Kallmann综合征成年男性患者，应采用脉冲式GnRH和促性腺激素治疗[28]。在青春期女孩中，使用17β-雌二醇诱导青春期发育，在乳房完全发育后应添加孕酮。对于没有生育意愿的KS女性，也可以采用雌激素–孕激素治疗。对于有生育要求的女性，采取脉冲式GnRH和促性腺激素治疗来模拟GnRH生理分泌模式[29]。KS患者经过及时、适当的激素替代治疗后，可出现第二性征，维持正常的性激素水平，恢复生育能力。本例患者目前给予注射人绒毛膜促性腺激素，肌注2000 IU/次，每周2次，以诱导患者第二性征发育。目前多例病例报道[5,8]显示患者对上述治疗措施的反应较好，但针对上述治疗措施，伴随基因突变的Kallmann综合征患者与其他低促性腺激素性腺功能减退症患者的疗效差异暂无报道。

是Waardenburg综合征2型和4型的重要致病基因[10]。感音神经性听力损失是影响Waardenburg综合征患者健康和生活质量的主要症状。常见的治疗方法是佩戴助听器和人工耳蜗植入。对于有双侧听力障碍的患者，应尽早植入人工耳蜗，避免影响患儿后天语言发育；对于单侧听力障碍者，应注意保护健耳。但助听器和人工耳蜗植入仍存在一些缺点。助听器依赖于残余听力，对重度耳聋疗效较差。人工耳蜗植入佩戴者还面临着许多听力挑战，如术后治疗效果不确定、佩戴体验不舒适或不方便、终生康复维护费用昂贵等。近年来，研究者们从基因和细胞的层面寻找有效的生物治疗方法，例如基因疗法、干细胞疗法、iPSCs (induced pluripotent stem cells)疗法[10]。Waardenburg综合征患者倾向于在儿童时期通过先天性听力障碍或色素沉着异常确诊，除非随访至青春期，否则无法确定患者是否患有性腺功能减退症。患者应及时进行全外显子基因检测或 SNP检测。一旦发现患者是由变异引起的Waardenburg综合征，应仔细检查并跟踪Kallmann综合征的典型临床特征，随访患者青春期发育状况。一旦发现青春期发育延迟(青春期发育年龄比平均时间晚2～2.5岁，例如男孩14岁时睾丸体积<3 mL和女孩13岁时乳房发育缺失[30])，立即行GnRH激发实验，做到早期诊断、早期治疗，以改善患者生活质量和预防与疾病相关的并发症。

综上所述，本文推测基因缺失可致Kallmann综合征与Waardenburg综合征，对于携带基因突变的Waardenburg综合征患者应关注其青春期发育情况，一旦发现青春期延迟，应尽早诊断并进行干预；对于携带基因突变的Kallmann综合征患者，应关注有无听力损失或色素沉着异常等其他临床表现，尽早植入人工耳蜗，避免造成患者后天语言发育不良。

[1] Millar AC, Faghfoury H, Bieniek JM. Genetics of hypogonadotropic hypogonadism., 2021, 10(3): 1401–1409.

[2] Schwanzel-Fukuda M, Bick D, Pfaff DW. Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-expressing cells do not migrate normally in an inherited hypogonadal (Kallmann) syndrome., 1989, 6(4): 311–326.

[3] Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, de Roux N, Dodé C, Dunkel L, Dwyer AA, Giacobini P, Hardelin JP, Juul A, Maghnie M, Pitteloud N, Prevot V, Raivio T, Tena-Sempere M, Quinton R, Young J. Expert consensus document: European consensus statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism—pathogenesis, diagnosis and treatment., 2015, 11(9): 547–564.

[4] Pingault V, Bodereau V, Baral V, Marcos S, Watanabe Y, Chaoui A, Fouveaut C, Leroy C, Vérier-Mine O, Francannet C, Dupin-Deguine D, Archambeaud F, Kurtz FJ, Young J, Bertherat J, Marlin S, Goossens M, Hardelin JP, Dodé C, Bondurand N. Loss-of-function mutations incause Kallmann syndrome with deafness., 2013, 92(5): 707–724.

[5] Chen K, Wang HY, Lai YX. Kallmann syndrome due to heterozygous mutation incoexisting with Waardenburg syndrome type II: case report and review of literature., 2021, 11: 592831.

[6] Hamada J, Ochi F, Sei Y, Takemoto K, Hirai H, Honda M, Shibata H, Hasegawa T, Eguchi M. A novelvariant in a Japanese girl with Waardenburg syndrome type 4C and Kallmann syndrome., 2020, 7: 30.

[7] Suzuki E, Izumi Y, Chiba Y, Horikawa R, Matsubara Y, Tanaka M, Ogata T, Fukami M, Naiki Y. Loss-of-functionmutation in a patient with Kallmann syndrome, hearing loss, and iris hypopigmentation.,2015, 84(3): 212–216.

[8] Wakabayashi T, Takei A, Okada N, Shinohara M, Takahashi M, Nagashima S, Okada K, Ebihara K, Ishibashi S. A novelnonsense mutation in a patient with Kallmann syndrome and Waardenburg syndrome., 2021, 2021: 20–0145.

[9] Pingault V, Zerad L, Bertani-Torres W, Bondurand N.: 20 years of phenotypic plurality and current understanding of its developmental function., 2022, 59(2): 105–114.

[10] Huang SD, Song J, He CF, Cai XZ, Yuan K, Mei LY, Feng Y. Genetic insights, disease mechanisms, and biological therapeutics for Waardenburg syndrome., 2021, 29(9): 479–497.

[11] Dai WT, Wu JY, Zhao YG, Jiang F, Zheng RZ, Chen DN, Men MC, Li JD. Functional analysis ofmutations identified in Chinese patients with Kallmann syndrome., 2019, 702: 99–106.

[12] Vaaralahti K, Tommiska J, Tillmann V, Liivak N, Känsäkoski J, Laitinen EM, Raivio T.nonsense mutation in a patient with Kallmann syndrome and hearing loss., 2014, 76(1): 115–116.

[13] Izumi Y, Musha I, Suzuki E, Iso M, Jinno T, Horikawa R, Amemiya S, Ogata T, Fukami M, Ohtake A. Hypogonadotropic hypogonadism in a female patient previously diagnosed as having Waardenburg syndrome due to a sox10 mutation., 2015, 49(2): 553–556.

[14] Wang F, Zhao SL, Xie YH, Yang WJ, Mo ZH.nonsense mutation in a patient with Kallmann syndrome, deafness, iris hypopigmentation, and hyperthyroidism., 2018, 48(2): 248–252.

[15] Zhang Q, He HH, Janjua MU, Wang F, Yang YB, Mo ZH, Liu J, Jin P. Identification of two novel mutations in three Chinese families with Kallmann syndrome using whole exome sequencing., 2020, 52(7): e13594.

[16] Ritter KE, Martin DM. Neural crest contributions to the ear: implications for congenital hearing disorders., 2019, 376: 22–32.

[17] Hou L, Pavan WJ. Transcriptional and signaling regulation in neural crest stem cell-derived melanocyte development: do all roads lead to Mitf?, 2008, 18(12): 1163–1176.

[18] Bondurand N, Pingault V, Goerich DE, Lemort N, Sock E, Le Caignec C, Wegner M, Goossens M. Interaction among,and, three genes altered in Waardenburg syndrome., 2000, 9(13): 1907–1917.

[19] Harris ML, Baxter LL, Loftus SK, Pavan WJ. Sox proteins in melanocyte development and melanoma., 2010, 23(4): 496–513.

[20] Marathe HG, Watkins-Chow DE, Weider M, Hoffmann A, Mehta G, Trivedi A, Aras S, Basuroy T, Mehrotra A, Bennett DC, Wegner M, Pavan WJ, de la Serna IL. BRG1 interacts with SOX10 to establish the melanocyte lineage and to promote differentiation., 2017, 45(11): 6442–6458.

[21] Bondurand N, Sham MH. The role of SOX10 during enteric nervous system development., 2013, 382(1): 330–343.

[22] Wray S. From nose to brain: development of gonadotrophin- releasing hormone-1 neurones., 2010, 22(7): 743–753.

[23] Zhu YL, Cao L, Su ZD, Mu LF, Yuan YM, Gao L, Qiu Y, He C. Olfactory ensheathing cells: attractant of neural progenitor migration to olfactory bulb., 2010, 58(6): 716–729.

[24] Chaoui A, Watanabe Y, Touraine R, Baral V, Goossens M, Pingault V, Bondurand N. Identification and functional analysis of SOX10 missense mutations in different subtypes of Waardenburg syndrome., 2011, 32(12): 1436–1449.

[25] Oshimo T, Fukai K, Abe Y, Hozumi Y, Yokoi T, Tanaka A, Yamanishi K, Ishii M, Suzuki T. Pediatric case report: clinical profile of a patient with PCWH with p.Q377X nonsense mutation in thegene., 2012, 39(12): 1022–1025.

[26] LeBel DP 2nd, Wolff DJ, Batalis NI, Ellingham T, Matics N, Patwardhan SC, Znoyko IY, Schandl CA. First report of prenatal ascertainment of a fetus with homozygous loss of thegene and phenotypic correlation by autopsy examination., 2018, 21(6): 561–567.

[27] Stevenson RE, Vincent V, Spellicy CJ, Friez MJ, Chaubey A. Biallelic deletions of the Waardenburg II syndrome gene, SOX10, cause a recognizable arthrogryposis syndrome., 2018, 176(9): 1968–1971.

[28] Liu YJ, Zhi X. Advances in genetic diagnosis of Kallmann syndrome and genetic interruption., 2022, 29(6): 1697–1709.

[29] Meczekalski B, Podfigurna-Stopa A, Smolarczyk R, Katulski K, Genazzani AR. Kallmann syndrome in women: from genes to diagnosis and treatment., 2013, 29(4): 296–300.

[30] Palmert MR, Dunkel L. Clinical practice.., 2012, 366(5): 443–453.

Diagnosis and genetic analysis of a case of Waardenburg syndrome type 2 with hypogonadotropic hypogonadism caused bygene deletion

Siqi Wang, Yang Chen, Kuanhong Luo, Ningjie Shi, Kangli Xiao, Zhenhai Cui, Tianshu Zeng, Huiqing Li

Hypogonadotropic hypogonadism (HH) is a disease defined by dysfunction of the hypothalamic- pituitary-gonadal hormone axis, leading to low sex hormone levels and impaired fertility. HH with anosmia or hyposmia is known as Kallmann syndrome (KS). Waardenburg syndrome (WS) is a rare autosomal dominant genetic disorder characterized by sensorineural hearing loss and abnormal pigmentation. In this report, we collected the clinical data of a patient with hypogonadotropic hypogonadism and congenital hearing loss of unknown cause. The patient had no obvious secondary sexual characteristics development after puberty, and had a heterozygous deletion (at least 419 kb) in 22q13.1 region (Chr.22:38106433-38525560), which covered thegene. The abnormalities were not found in gene sequencing analysis of both the parents and sister of the proband. By summarizing and analyzing the characteristics of this case, we further discussed the molecular biological etiological association between HH and WS type 2. This case also enriches the clinical data of subsequent genetic studies, and provides a reference for the diagnosis and treatment of such diseases.

Waardenburg syndrome; hypogonadotropic hypogonadism; Kallmann syndrome;gene; mutation

2022-07-31;

2022-09-21;

2022-10-09

王思琪，在读硕士研究生，专业方向：内分泌和代谢病。E-mail: wangsiqi8958@163.com

黎慧清，博士，副主任医师，研究方向：内分泌与代谢病。E-mail: lhqing5@126.com

10.16288/j.yczz.22-161

(责任编委: 周红文)