一例CYP11B基因突变导致11β-羟化酶缺乏症的诊疗和基因检测分析

宋青青，张素素，张振，孙嘉，杨锐，李佶桐，陈宏

遗传资源

一例基因突变导致11β-羟化酶缺乏症的诊疗和基因检测分析

宋青青1,2，张素素1，张振1，孙嘉1，杨锐1，李佶桐1，陈宏1

1. 南方医科大学珠江医院内分泌代谢科，广州 510282 2. 湛江中心人民医院内分泌代谢科，湛江 524037

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一种常染色体隐性遗传病，在不同类型的CAH发病率中，11β-羟化酶缺乏症排第二位，该疾病的发生与人8号常染色体上基因突变有关。本研究采集了1名14岁患者的外周血，通过提取基因组DNA，应用全外显子测序对其进行了基因检测，对疑似变异进行Sanger测序验证，并分析其特点。结果发现，患者基因第8外显子存在c.1226C>T纯合错义突变，导致其编码蛋白第409位丝氨酸突变为苯丙氨酸(p.Ser409Phe)，从而影响血红素与酶的结合，最终导致CYP11B1酶活性丧失，引起一系列临床症状。这一突变目前尚未见国内外有相关报道。本研究丰富了基因变异谱，为进一步研究11β-羟化酶缺乏症的致病机制提供了临床资料和遗传资源。

先天性肾上腺皮质增生症；11β-羟化酶缺乏；错义突变

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一种常染色体隐性遗传病,其致病机理为一组编码皮质激素合成必需酶的基因突变，导致肾上腺盐皮质激素、糖皮质激素、性激素生成异常的一组疾病。CAH的代谢酶缺陷目前主要分为7种类型：21-羟化酶缺陷(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)、11β-羟化酶缺乏症(11β-hydroxylase deficiency，11β-OHD)、3β-羟类固醇脱氢酶缺陷、17α-羟化酶缺陷、18羟化酶缺陷和20碳链酶缺陷、22碳链酶缺陷。其中，11β-OHD相对少见，约占CAH的5%～8%。该病与人8号常染色体上基因突变有关，呈常染色体隐性遗传。在临床上以高血压、电解质紊乱、男性性早熟，女性男性化、皮肤色素沉着为主要特征。本文报道了1例11β- OHD患者的临床诊疗过程及其基因变异检测结果，并对该疾病的相关研究进展进行了讨论，旨在为该疾病的遗传学研究提供新的临床资料，同时也为该疾病的临床诊断和治疗提供借鉴和参考。

1 对象与方法

1.1 对象及临床资料收集

患者，男性，14岁，因“反复双下肢乏力5月余”于2022年3月来我院就诊并收治入院。问诊患者病史、并进行了三大常规、电解质、肝肾功能、血脂、肿瘤指标、甲氧基肾上腺类似物、儿茶酚胺六项、甲状腺功能、甲状旁腺素、降钙素、抗磷脂酶A2受体IgG抗体、血管炎指标、抗核抗体谱、24 h尿游离皮质类固醇、24 h尿17-羟皮质类固醇、24 h尿香草扁桃酸、24 h尿17-酮类固醇、醛固酮、肾素活性、ARR、皮质醇、ACTH、激素六项、17-羟孕酮、雄烯二酮、双氢睾酮、硫酸脱氢表雄酮、皮质酮、11-脱氧皮质酮、心电图、胸片、腹部B超、甲状腺彩超、左侧腕关节片、盆腔MRI、左侧睾丸穿刺活检、外周血DNA检测等检查。本研究经监护人同意并签署知情同意书，同时通过南方医科大学珠江医院伦理委员会审查。

1.2 外周血采集和DNA提取

采集患者以及其父亲外周血3 mL，利用血液基因过柱式提取试剂盒(QIAsymphony SP，QIAGEN，德国)提取外周血基因组DNA。

1.3 全外显子测序

对收集的外周血DNA利用高通量测序仪(Illumina，美国)进行全外显子测序。对分析筛选得到的可疑变异点，利用Sanger法验证。

1.4 生物信息学分析

将获得的变异在gnom AD、dbSNP及HGMD数据库进行关联注释，并借助PolyPhen-2、SIFT、LRT、MutationTaster、FATHMM、NetGene2 Server、AUGUSTUS等蛋白结构预测软件预测突变的危害性。借助HGMD、Clinvar、1000genomics、dbSNP数据库对突变位点蛋白质氨基酸的保守性进行分析。根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)指南(2015版)判断变异的致病性[1,2]。

2 结果与分析

2.1 患者病史

患者2021年4月反复出现双下肢乏力，于当地医院就诊发现血钾低、血压高(具体不详)，肾上腺彩超发现双侧肾上腺肿物，予降压、补钾治疗症状好转，被建议转诊上级医院，遂入我院小儿免疫肾科就诊，行肾上腺CT+增强检查提示双侧肾上腺体积明显肿大，呈肿块影、结节状，疑似多发腺瘤或增生(图1)，醛固酮123.9 pg/mL，肾素活性0.26 ng/mL/h，ARR 48，考虑原发性醛固酮增多症可能。请泌尿外科会诊后予酚苄明控制血压。于2021年9月28日行右侧肾上腺切除术，术后高血压、低血钾症状未改善，血压波动于140～150/80～90 mmHg左右，血钾波动于2.5～3.5 mmol/L。于2021年12月1日再次在腹腔镜下行左侧肾上腺部分切除，术后乏力情况未曾改善，血压仍波动于140～150/80～90 mmHg左右，血钾波动于2.5～3.5 mmol/L，遂再次入院。

问诊患者既往病史，患者为足月顺产，智力情感正常，10岁出现阴毛，其母怀孕期间及出生后无特殊用药史。患者曾于2021年9月28日在腹腔镜下行右侧肾上腺切除术，术后病理提示(右侧肾上腺肿物)：肾上腺皮质腺瘤，细胞生长活跃，伴灶性髓脂肪瘤样化生和骨化生。免疫组化：CK(+)灶性、SYN(+)灶性、MELAN-A(+)、CGA(–)、D2-40(–)、VIM(+)灶性、S-100(–)、KI67(+)。右侧腹膜后淋巴结未见转移瘤，另见良性神经节组织(图2)。2021年12月1日再次在腹腔镜下行左侧肾上腺部分切除，术后病理提示：(左肾上腺及肿瘤)免疫组化：嗜酸性细胞肾上腺皮质腺瘤部分瘤细胞CK(造血阳性)，MELAN-A(+)，SYN(+)，CGA(–)，α-INHIBIN(+)，VIN(+)，S-100(–)，KI-67约2%(+)，髓脂肪瘤部分CD61(+)，MPO(+)，CD235α(+)(图2)。

图1 患者肾上腺CT检查

A：手术前双侧肾上腺增生CT结果；B：右侧肾上腺切除术后左侧肾上腺CT结果。红色箭头指向肾上腺结节。

图2 患者两次肾上腺切除术后病理

A：右侧肾上腺切除术后病理；B：左侧肾上腺切除术后病理。

2.2 患者的临床表现

患者身高160 cm，体重49 kg，BMI 19.1 kg/m2，血压150/85 mmHg，颜面部以及暴露部位皮肤黑，牙龈色素沉着，有喉结，体毛浓密。阴毛Tannar分级IV级。阴茎长60 mm，右侧睾丸22×10.3 mm分级G1，左侧睾丸30×17 mm分级G2 (图3)。心、肺、腹无明显异常。

对患者进行了实验室生理生化和影像学检查。血常规：白细胞计数4.27 G/L (正常参考值：8.0～ 10.0 G/L)，红细胞计数3.25 T/L (正常参考值：4.3～5.8 T/L)，HB 94 g/L (正常参考值：130～175 g/L)；尿常规：pH 8.5 (正常参考值：5.0～7.0)；生化：K 2.99 mmol/L (正常参考值：3.5～5.3 mmol/L)，CR 112 μmol/L (正常参考值：59～ 104 μmol/L)；网织红细胞绝对数88.1 G/L，网织红细胞百分数2.67%，未成熟网织红细胞比例7.0%。贫血指标：转铁蛋白1.98 g/L (正常参考值：2.0～ 3.6 g/L)。地贫筛查：HbA2 2.4%(正常参考值：2.8%～3.5%)，G6PD活性612.1 U/L(正常参考值：儿童1700～4000 U/L，成人1300～3600 U/L)。ACR 38.0 mg/g(正常参考值：0～30 mg/g)。体液免疫指标：C3 0.86 g/L(正常参考值：0.9～1.8 g/L)。大便常规、肝肾功能、血脂、肿瘤指标、甲氧基肾上腺类似物、儿茶酚胺六项、甲状腺功能、甲状旁腺素、降钙素、抗磷脂酶A2受体IgG抗体、血管炎指标、抗核抗体谱、24 h尿游离皮质类固醇、24 h尿17-羟皮质类固醇、24 h尿香草扁桃酸未见明显异常。24 h尿17-酮类固醇5.7 mg/24 h (正常参考值：6.0～25 mg/24 h)。卧位：醛固酮178.9 pg/mL (正常参考值：普食30～180 pg/mL)，肾素活性0.21 ng/mL/h (正常参考值：0.15～2.33 ng/mL/h)，ARR：85 (正常参考值：<20)；立位：醛固酮209.0 pg/mL (正常参考值：普食30～ 180 pg/mL)，肾素活性0.82 ng/mL/h (正常参考值：0.15～2.33 ng/mL/h)，ARR 25 (正常参考值：<20)；皮质醇：8:00 28.0 nmol/L (正常参考值：166～ 507 nmol/L)、16:00 25.1 nmol/L (正常参考值：73.8～ 291 nmol/L)、0:00 29.2 nmol/L；ACTH: 8:00 440.4 nmol/L (正常参考值：1.6～13.9 nmol/L)、16:00 362.6 nmol/L (正常参考值：1.6～13.9 nmol/L)、0:00 146.6 nmol/L；激素6项：PRL 15.6 μg/L (正常参考值：4.04～15.2 μg/L)，P 0.69 μg/L (正常参考值：<0.149 μg/L)，T 2.42 μg/L(正常参考值：男：1.75～ 7.81 μg/L，女：0～0.75 μg/L)，E2、FSH、LH、βHCG均正常。激素合成过程中间产物：17-羟孕酮5034.1 pg/mL (正常参考值：≤1100 pg/mL)；雄烯二酮6685.6 pg/mL (正常参考值：≥18周岁：400～1500 pg/mL)，双氢睾酮：192 pg/ml (正常参考值：stage I青春期前≤50 pg/mL，stage II≤200 pg/mL)，硫酸脱氢表雄酮894 ng/mL (正常参考值：200～ 5000 pg/mL)；皮质酮：<0.24 nmol/L (正常参考值：未成年人0.52～56.93 nmol/L)、11-脱氧皮质酮：8.81 nmol/L (正常参考值：未成年人≤1.06 nmol/L)。心电图、胸片、腹部B超、甲状腺彩超未见异常。左侧腕关节片：骨龄超前于日历年龄1岁以上，初步判断可能发育提前(图4)。肾上腺CT+增强：对比2021-11-15，双侧肾上腺肿块切除术后改变，未见明确肿块及异常强化灶(图1)。头颅磁共振增强未见明显异常。盆腔MRI+增强：右侧睾丸呈多个小颗粒状聚集在一起，最大结节8×4 mm，左侧睾丸呈多个结节聚集在一起，最大结节20×15 mm，双侧睾丸形态怪异，呈多结节状，考虑为发育异常(图4)。

图3 患者皮肤黏膜色素沉着以及阴茎阴毛分布

A：患者儿时照片；B患者牙龈色素沉着；C：患者皮肤黏膜色素沉着；D：患者阴茎以及阴毛分布。

2.3 基因检测结果分析

通过高通量测序分析发现，患者基因第8外显子存在c.1226C>T(p.Ser409Phe)纯合突变(图5A)，患者父亲基因第8外显子存在c.1226C>T(p.Ser409Phe)杂合突变(图5B)。该患者c.1226C>T (p.Ser409Phe)变异为基因编码区的错义变异，导致其编码蛋白第409位丝氨酸突变为苯丙氨酸，这种变异在大型人群测序数据尚未见报道，为罕见变异。

图4 患者影像学检查

A：睾丸结节样增生盆腔磁共振。红色箭头指向睾丸结节。B：左手骨龄片。

图5 患者及其父亲基因筛查结果

A：患者基因筛查结果；B：患者父亲基因筛查结果。

2.4 治疗及随访

对于该患者起初予氢化可的松20 mg 8:00、10 mg16:00服用。1个月后患者再次就诊，体重增加3 kg，血压、血钾恢复正常，复查24 h尿游离皮质醇提示2574 nmol/24 h，遂减氢化可的松20 mg 8:00服用。复查雄烯二酮2746.9 pg/mL，ACTH：8:00 262.4 nmol/L、16:00 5.31 nmol/L、0:00 3.32 nmol/L，均较前明显降低。由于患者年纪轻没办法自行留取精液，因此对于患者生精功能无法评估。由于患者左侧睾丸结节较大，患者及其家属有意向保留右侧睾丸，仅同意行左侧睾丸穿刺活检，请泌尿外科会诊后进一步行左侧睾丸穿刺活检提示：穿刺组织内组织形态类似，增生细胞胞质丰富，嗜酸性，伴有透明变性的纤维间质，综合组织形态及免疫组织化学结果符合间质细胞瘤。免疫组化：瘤细胞VIM(+)，CD99(+)，α-INHIBIN(+)，CK(–)，SYN-100(–)，CGA(–)，SYN(–)，KI-67约1%(+)，髓脂肪瘤部分CD61(+)，MPO(+)，CD235α(+)(图6)。患者要求至外院择期行左侧睾丸切除术。

3 讨论

11β-OHD约占CAH的5%～8%，在普通人群中其发病率为1/100,000～1/200,000[3]。在人8号常染色体上有两个高度同源基因编码的两种同工酶：和。主要在球状带表达，编码一种相对较弱的CYP11B活性的蛋白，受血管紧张素II的刺激催化醛固酮的合成，因此又被称为醛固酮合成酶。主要在束状带表达，受ACTH刺激催化皮质醇合成，在球状带也可以测到，血管紧张素II对其刺激较弱。CYP11B1可将11-脱氧皮质酮(11-deoxycorticosterone，DOC)和11-脱氧皮质醇分别转化为皮质酮和皮质醇。因此，11β-OHD的遗传变异主要发生于。该基因突变使CYP11B1功能破坏，皮质醇、醛固酮合成减少，其前体物质孕烯醇酮、孕酮、17-羟孕酮、11-脱氧皮质醇、DOC大量产生和堆积，导致向无需CYP11B1催化的性激素合成路径增多，产生较多的雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、双氢睾酮和睾酮，引起男性性早熟和女性男性化，表现生长过快、骨龄提前等临床表现[4]。此病若发病晚，男性性早熟起病隐匿易被忽视。此外，DOC具有类盐皮质激素作用，大量DOC可导致水钠潴留，血容量增加，抑制肾素的合成，造成低肾素性高血压[5]，是继发性高血压的罕见病因。但此类高血压患者醛固酮水平正常，肾素低，因此ARR比值高，常常被误认为原发性醛固酮增多。由于缺乏皮质醇的负反馈抑制作用，继发下丘脑CRH和垂体ACTH代偿性分泌增加，导致肾上腺皮质增生。另外由于ACTH、黑素细胞刺激素、促脂素均来自同一个共同前体促阿片-黑素细胞皮质素原(proopiomelanocortin，POMC)，由于缺乏皮质醇的负反馈抑制作用，POMC分泌增多，黑素细胞刺激素增多致使皮肤黏膜色素沉着是本病显著的外在表现。本例患者最早表现出皮肤黏膜、牙龈色素沉着等ACTH缺乏引起POMC增多症状，雄激素过多导致骨龄提前、阴毛浓密等性早熟表现，由于临床表现比较隐匿，常被忽视，来院完善相关检查才得以明确。患者有双侧肾上腺皮质增生、高血压、低血钾症状，由于DOC增多，具有盐皮质激素活性，肾素被抑制，因此多次检测醛固酮水平正常，肾素水平低，ARR比值较高，符合11β-OHD诊断。由于患者肾素低，因此ARR比值高，导致外科误以为原发性醛固酮增多症，多次行双侧肾上腺切除术，术后ARR仍较高，仍有高血压、低血钾情况发生。因此对于此类患者卧立位醛固酮、肾素以及ARR结果正确解读很重要，正常人由卧位变为立位肾脏血流相对减少，从而激活RAAS系统，肾素、血管紧张素、醛固酮均较卧位上升，卧立位实验结果解读步骤：首先看醛固酮，判断醛固酮是否升高(醛固酮升高的切线值为15 ng/dL)，若醛固酮水平较卧位时升高，再看肾素、血管紧张素水平，与醛固酮相比是否正常、相对降低或相对升高，最后计算ARR比值，ARR>20可疑，>50可以确诊。但ARR也存在一定局限，如患者肾素水平低(如PRA为0.1 ng/mL/h)，如醛固酮水平也低(如5 ng/dL)，得出ARR结果会明显升高，这种情况通常不符合原醛诊断[6]。确诊实验可行50 mg卡托普利实验，罗燕[7]等认为原发性醛固酮增多症患者行50 mg卡托普利抑制实验后2 h醛固酮>11 ng/dL为适应切点。该患者醛固酮水平正常，因此ARR比值高无意义，排除原发性醛固酮增多症。

图6 患者左侧睾丸穿刺活检病理

属于细胞色素P450酶系统(P450c11B1)，位于人8号常染色体的长臂22区(8q22)，由9个外显子，长度为6.03 kb，编码503个氨基酸残基。其中包括24个末端氨基酸残基的线粒体信号肽序列[8]。自White等[9]于1991年首次报道了基因突变(R448H)引起11β-OHD，目前已报道70余种突变类型，大部分为错义突变、无义突变和框架移位等，可呈现为纯合或杂合突变类型，不同的突变类型对酶活性的影响不同，进而临床表现的严重程度不一。突变位点主要集中于第2、6、7、8号外显子[10,11]。推测与这些外显子区富含GpC位点以及其所对应的氨基酸相对保守有关。本例患者基因显示患基因第8外显子存在c.1226C>T (p.Ser 409Phe)纯合错义突变，而其父亲存在杂合错义突变。错义突变是基因突变最常见的类型，目前已报道50余种。P450c11B1酶作为P450c11的一种，以血红素为辅基催化氧化还原反应，其三维结构I～L螺旋属于高度保守的血红素结合区，其中第450位的半胱氨酸(C450)巯基与血红素铁原子相结合，形成酶活性位点之一。因此，C450邻近的氨基酸改变，均会影响血红素与酶的结合，使酶蛋白的相应功能结构域发生改变或缺失，酶活性丧失。目前报道R427H、V441G、G444D、G444V、R448H、R453Q、R454C、T318R、T318M、T318P、W116X、W116G、W116C突变均使酶活性丧失[3]。本例患者由于编码蛋白第409位丝氨酸错义突变为苯丙氨酸，从而影响血红素与酶的结合，最终导致CYP11B1酶活性丧失，引起一系列症状，这一突变目前国内外尚未见报道。

11β-OHD治疗主要是终生糖皮质激素替代治疗，手术不作为常规手段。未停止生长者，建议用氢化可的松替代。达到成年身高后，可以给半衰期相对长的制剂，如泼尼松或地塞米松。一般儿童氢化可的松10～20 mg/m2，每日分3次口服。成人用量15～ 25 mg/d，每日分2～3次口服。对于性早熟严重，骨龄超前明显，预测成年身高损失较多者，可考虑生长激素治疗。对于已经发生中枢性性早熟的患者，可联合促性腺激素释放激素类似物。在治疗过程中需要定期监测血压、电解质、血糖、ACTH、17-羟孕酮、睾酮、雄烯二酮、肾素浓度或肾素活性、血管紧张素II、LH、FSH等评价原发病控制情况，调整糖皮质激素的剂量。对于男性患者，部分患者会并发睾丸肾上腺残基瘤(testicular adrenal rest tumor，TART)。TARTS对21-OHD男性患者成年的生精功能有较大影响[12]。该患者左侧睾丸穿刺活检提示间质细胞瘤，患者择期外院行左侧睾丸切除术。对于该患者起初应用氢化可的松20 mg 8:00、10 mg 16:00服用，一个月后血压、血钾恢复正常，雄烯二酮、ACTH均较前明显降低，24 h尿游离皮质醇增高，遂减氢化可的松20 mg 8:00服用。

综上所述，本研究报道了1例11β-OHD病例，利用基因测序分析发现了1种既往未报道的新变异c.1226C>T (p.Ser 409Phe)，丰富了基因变异谱。

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Diagnosis, treatment and genetic analysis of 11β -hydroxylase deficiency caused bygene mutation

Qingqing Song1,2, Susu Zhang1, Zhen Zhang1, Jia Sun1, Rui Yang1, J itong Li1, Hong Chen1

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is an autosomal recessive hereditary disease, and the 11β- hydroxylase deficiency is the second most common syndrome in different types of CAH. The occurrence of 11β- hydroxylase deficiency is related to the mutation ofgene on human autosome 8. In this report, we detected the gene mutation sites of a 14-year-old patient with 11β-hydroxylase deficiency by whole exon sequencing (WES), verified the suspected mutation by Sanger sequencing, and analyzed its characteristics. Gene sequencing revealed that homozygous missense mutation of c.1226C>T appeared on the 8th exon ofgene, which resulted in the mutation of the encoding protein Ser409 to phenylalanine (p. Ser409Phe), affecting the binding of heme and enzyme and resulting in the loss of CYP11B1 enzyme activity and a series of clinical symptoms. This mutation has not been reported at home and abroad. This case enriches the variation spectrum ofgene and provides clinical data and genetic resources for further research on the pathogenesis of 11β-hydroxylase deficiency.

congenital adrenal hyperplasia; 11β-hydroxylase deficiency; missense mutation

2022-07-28;

2022-09-05;

2022-09-28

宋青青，硕士研究生，研究方向：内分泌代谢。E-mail: todaymmtt@163.com

陈宏，博士，教授，研究方向：内分泌代谢。E-mail: chenhong123@smu.edu.cn

10.16288/j.yczz.22-115

(责任编委: 周红文)