以CRISPR/Cas9专利为例的知识产权教育

樊祥宇，廖国建，谢建平

1. 西南大学生命科学学院，三峡库区生态环境与生物资源省部共建国家重点实验室培育基地，三峡库区生态环境教育部重点实验室，现代生物医药研究所，重庆北碚 400715；

2. 济南大学生物科学与技术学院，济南 250022；

3. 西南大学药学院，现代生物医药研究所，重庆北碚 400715

以CRISPR/Cas9专利为例的知识产权教育

樊祥宇1,2，廖国建3，谢建平1

1. 西南大学生命科学学院，三峡库区生态环境与生物资源省部共建国家重点实验室培育基地，三峡库区生态环境教育部重点实验室，现代生物医药研究所，重庆北碚 400715；

2. 济南大学生物科学与技术学院，济南 250022；

3. 西南大学药学院，现代生物医药研究所，重庆北碚 400715

随着世界经济全球化步伐的加快，知识产权的重要性凸显。高校是知识产权意识和能力教育的主战场。我国现有知识产权教育与专业的密切程度急需提高。文章结合全球首个 CRISPR/Cas9专利权的授权公布和作者授课经历，提出了一种新的知识产权普及教育模式，将知识产权教育分为启蒙教育和深入研修两个阶段。第一阶段将知识产权教育与专业课课程无缝整合，后一阶段主要针对有志于发展成为知识产权专业人才的学生。我们认为这种教学模式的推广将解决现有知识产权教育中教材的欠缺以及教师的不足，有利于知识产权意识在生物医学等理工科学生的普及。遗传学在生物医学中具有特别重要的地位，因此，文章以遗传学最近的热点技术之一——基于CRISPR/Cas的基因组编辑新工具为例进行阐述。CRISPR/Cas从最初的微生物遗传学发现到成为基因组编辑的重要工具，贯穿了基础研究转化为关键技术的全过程，可以很好体现生物医学相关的知识产权教育的精髓。

知识产权教学；生物医学教育；CRISPR/Cas系统

1 知识产权教育在生物医学教育中的重要性

2008年我国颁布的《国家知识产权战略纲要》指出，要“在高等学校开设知识产权相关课程，将知识产权教育纳入高校学生素质教育体系”。但将知识产权课程纳入理工科学生培养方案中的单位不多[1]。而国外著名大学如哈佛大学等，都有针对理工科学生的知识产权课程[2]。因此，切实加强我国理工科特别是生物医学类学生的知识产权教育非常迫切。

1.1 国家创新能力的保护

21世纪被认为是生物医学的世纪。随着生物医学的发展，将有大量的新技术、新药物以及生物新品种问世，我国具有自主知识产权的知识、技术或材料也将不断增长。但与此同时科研工作者的创新保护意识或知识产权保护意识还有待提高。要想解决这一问题，除了对我国的科研工作者进行相应培训之外，在生物医学本科生或者研究生中开设知识产权课程是一种较为理想的教育方式，这将使未来的科研工作者一开始就绷紧知识产权保护的弦，有利于我国在世界科研潮流中保持竞争力。

1.2 学生就业面的拓展

我国生物医药产业虽已初步具备研发及生产新药的能力，但从整体来讲仍处于起步阶段。就业岗位的短缺时期，使得生物学屡屡被媒体列为最难找工作的几个专业之一。而与此对应的是，国内及国际知识产权纠纷案件越来越多，但能够应对这些诉讼的具有生物医学专业背景的知识产权人才却非常欠缺。面对严峻的就业形式，为生物医学专业研究生开设知识产权课程有助于将毕业生特别是对生物领域并无兴趣的毕业生分流，拓展生物类毕业生的就业面。

2 生物医学类学生知识产权教育面临的问题

2.1 教材

经调查，知识产权教材虽然很多，但都侧重于法理知识的灌输，且教材内的案例实效性和时效性相对较差。生物医学专业学生的法律知识背景较弱，难以理解理论性太强的知识产权教材。大量的教学实践证实理工科学生对典型、具体、新颖的案例更加感兴趣，而相对枯燥的教材对他们并不适用。我们认为搜集最新的知识产权实际案例，将案例和传统教材相结合，在案例讲解过程中培养生物医学类学生敏锐的知识产权嗅觉以及知识产权法的实际运用能力，可能更加有效。

2.2 师资

现在既具有生物医学专业知识背景又具有丰富的知识产权实践经验的人才非常短缺，具有这种能力的老师更是少之又少，而往往不具有专业知识背景的老师更加倾向于纯理性、灌输性教学。这种教学模式非常不利于生物医学类学生的知识产权教育。加速培养或引进一批既具有较强的科研能力又具有知识产权实践经验的老师是保证未来教学质量的关键点。

2.3 教学模式

理工科学生具有相对复杂的知识需求：一些理工科学生更倾向于自身专业知识的学习，对于知识产权仅仅培养出保护意识就可以满足他们的需求；另外一些学生则对知识产权更感兴趣，有志于将自己培养为知识产权专门人才。而现在高校的知识产权教育大多采用独立开课、深入教学的方式[3]。这种单一的教学模式更适合于培养专门的知识产权人才，而并不适合于在所有理工科学生中普及知识产权知识，最终导致浪费人力物力却达不到最佳效果。

3 解决方案

针对上述问题，我们尝试了针对生物医学等理工农医科学生新的两步法教学模式(图1)。在这一教学模式下，知识产权课程的教学分为两个阶段：首先是启蒙教育阶段，这一阶段针对所有的理工科学生，整合热门技术的讲解与知识产权教育。比如，遗传学是生物医学的重要基础性学科，我们可以依托遗传学等专业课程以及相应的专业课教师，讲解与相应课程有关的热门技术进展以及相关的知识产权保护案例。学生在这一阶段将了解自己是否对知识产权感兴趣。感兴趣的学生可以进入下一阶段的学习，其他的学生也获得了知识产权保护的基本知识。第二阶段是深入研修阶段，这一阶段只针对对知识产权感兴趣的理工科学生，他们将系统地学习知识产权，为培养复合型人才奠定基础。

这种教学模式解决了在生物医学等理工科开设知识产权课程的诸多问题。就教材而言，启蒙阶段的教材都是最新的热门技术及相关的知识产权保护案例。它们与教材互补，理工科学生可能更容易接受，避免了一般知识产权教材相对枯燥和与具体专业脱节的问题。任课教师的选择方面，启蒙阶段的教师可以选用经过知识产权短期培训的专业课教师。他们都具有较强的专业知识，知识产权方面的知识容易在短期内培训获得。这种培训既对专业课教师自身的科研有极大的帮助，也使得他们可以兼职作为生物医学学科的知识产权教师，为学生进一步研修知识产权课程打下基础。

与以往知识产权课程比较，这种教学模式独特的优势为：(1) 现有热门技术受到准科研工作者的广泛关注，以其为例讲解知识产权保护，冲击力强，使他们认识到知识产权保护的重要性、必要性以及紧迫性；(2) 在两阶段分步走的教学模式下，知识产权课程的教师队伍更加充裕，也可以基本满足学生的知识需求；(3) 这种模式下可以稳步有效拓宽学生的就业选择面。

图1 知识产权两步法教学模式示意图

4 以CRISPR/Cas9专利为例的知识产权教学

举例来说，2014年4月15日，麻省理工学院-哈佛大学博德研究所获得的基于CRISPR/Cas9系统的基因编辑技术的专利保护就是一个很好的将知识产权与遗传学教学整合，作为知识产权启蒙教育的良好契机。CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)是细菌基因组内存在的成簇、规律间隔的短回文重复序列，Cas(CRISPR-associated)是CRISPR位点附近的相关基因。一些Cas蛋白的功能已经明确，如：核酸酶、解旋酶、聚合酶以及DNA和RNA结合蛋白。它们所组成的CRISPR/Cas系统具有降解、防御外来DNA的功能，是细菌以及古菌的获得性免疫防御系统[4～6]。2007年，丹麦Danisco公司 Rodolphe Barrangou领导的研究小组首次证实CRISPR/Cas系统作为细菌免疫系统的功能[7]。2012年，加州大学伯克利分校的 Doudna等与瑞典于默奥大学的科学家Charpentier合作提出可以利用CRISPR/ Cas9系统对 DNA进行编辑[8]。2013年初，Broad研究所的Feng Zhang首次使用CRISPR/Cas9系统对多个哺乳动物基因组进行多位点编辑[9]。自此之后，利用CRISPR/Cas或CRISPR/Cas9系统进行基因组改造的技术蓬勃发展。国内大量研究机构也利用此系统对不同的物种进行了基因组改造，例如：中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞课题组用此技术改造了水稻和小麦基因组[10]；北京大学魏文胜则基于CRISPR/Cas9系统开发了慢病毒特异性人源细胞文库[11]。CRISPR/Cas9系统是一种简单、有效的基因组编辑技术，在基因治疗以及个体化医药中有广泛的应用前景[12]。这些全球竞争火爆的最新科学技术，可以激发学生的兴趣和热情，遗传学教材不会编入，可作为遗传学课程的额外知识讲座。与此同时，具有一定知识产权背景的授课教师便可考虑将这种最新技术的专利申请状况介绍给学生，将知识产权与遗传学教学进行无缝整合。

有关该技术的全球专利争夺战刚开始，表1为已经公开或者授权的相关专利。最早揭示间隔序列与细菌免疫相关性的 Danisco公司小组申请了数个CRISPR与细菌分型、细菌检测、细菌修饰和增加细菌对噬菌体抗性的专利，但未涉及利用这一系统进行基因组编辑。例如，专利EP2336362的权利要求通过引入一个或数个 Cas基因或蛋白以及相应的CRISPR序列来调控细菌对噬菌体耐受的方法。第一个将 CRISPR/Cas用来编辑基因组的专利申请来自加州大学和奥地利维也纳大学的联合申请，该专利(WO2013176772)的权利要求将 CRSIPR/Cas9系统课题组

用于基因组特定靶基因或基因锁编码多肽的位点特异性修饰。2014年4月，美国专利商标局授权了 Broad 研 究 所 Feng Zhang 等 人 的 专利(WO2014018423)，该专利的权利要求涉及使用经修饰的或工程改造的CRISPR/Cas系统来实现特定基因的可控表达(激活/增强/终止或抑制)，是第一份将一整套CRISPR/Cas9系统载体和操作方法包括在内的专利。与CRISPR/Cas系统有关的专利也将不断增加。

与CRISPR/Cas系统有关的可专利性(Patentable)领域较宽。(1) 研究工具领域。CRISPR/Cas系统是新技术，但也有许多值得改进之处。改进之处也可能申请获得新专利保护。(2) 基因或蛋白领域。CRISPR/ Cas系统是一种可以改造基因的技术。那些通过CRISPR/Cas技术获得的突变DNA或蛋白的某些部分也可能获得专利保护。(3)植物、动物以及微生物领域。通过CRISPR/Cas技术介导的基因突变、缺失或插入可以获得具有一定功能的新生物，如果不违反生物伦理规范，满足专利法条件，也可能获得专利。

表1 CRISPR相关的部分重要专利

针对CRISPR/Cas技术这一案例，在我们提出的知识产权两步法教学模式下，所设计的教学方案如下。

知识产权的启蒙教育阶段：主要依托经过一定培训的遗传学等生物医学教师以及遗传学等专业课课堂，教师在讲解CRISPR/Cas技术的同时便渗透讲解相关的知识产权保护案例。这一阶段的学习主要针对所有的并无知识产权背景的生物医学学生，既教育学生具有了基本的知识产权保护意识，也为对知识产权感兴趣的学生进一步的学习打下了基础。

知识产权教育的深入研修阶段：主要依托专门的知识产权教师以及专门开设的知识产权课堂，这一阶段的学习主要针对具有一定知识产权背景的理工科学生，主要培养知识产权专门人才。CRISPR/Cas系统仅仅是众多最新生物医学热门技术中的一个例子。对其他热门技术的调研、开发以及教材的整合编写是将来值得努力的方向。

[1] 张永伟, 房晓军. 理工科专业学位研究生知识产权教育.中国高校科技, 2014, (5): 64-65.

[2] 陈美章. 中国高校知识产权教育和人才培养的思考. 知识产权, 2006, 16(1): 3-10.

[3] 李大力. 高校专业教学中的知识产权教育. 技术与创新管理, 2013, 34(2): 147-149.

[4] 李君, 张毅, 陈坤玲, 单奇伟, 王延鹏, 梁振, 高彩霞. CRISPR/Cas系统:RNA靶向的基因组定向编辑新技术.遗传, 2013, 35(11): 1265-1273.

[5] 李铁民, 杜波. CRISPR-Cas系统与细菌和噬菌体的共进化. 遗传, 2011, 33(3): 213-218.

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[7] Barrangou R, Fremaux C, Deveau H, Richards M, Boyaval P, Moineau S, Romero DA, Horvath P. CRISPR provides acquired resistance against viruses in prokaryotes. Science, 2007, 315(5819): 1709-1712.

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[10] Shan QW, Wang YP, Li J, Zhang Y, Chen KL, Liang Z, Zhang K, Liu JX, Xi JJ, Qiu JL, Gao CX. Targeted genome modification of crop plants using a CRISPR-Cas system. Nat Biotechnol, 2013, 31(8): 686-688.

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[12] Hsu PD, Lander ES, Zhang F. Development and applications of CRISPR/Cas9 for genome engineering. Cell, 2014, 157(6): 1262-1278.

(责任编委: 高彩霞)

Intellectual property education exemplified by the patents on the CRISPR/Cas9 system

Xiangyu Fan1,2, Guojian Liao3, Jianping Xie1

1. Institute of Modern Biopharmaceuticals, State Key Laboratory Breeding Base of Eco-Environment and Bio-Resource of the Three Gorges Area, Key Laboratory of Eco-environments in Three Gorges Reservoir Region, Ministry of Education, School of Life Sciences, Southwest University, Beibei, Chongqing 400715, China;
2. School of Biological science and technology, University of Jinan, Jinan 250022, China;
3. Institute of Modern Biopharmaceuticals, School of Pharmaceutical Sciences, Southwest University, Beibei, Chongqing 400715, China

With the accelerated globalization of the world economies, the role of intellectual property in the the competition is increasingly important. The universities are important base to instill the intellectual propertyawareness to the young generation. However, current model of intellectual property education cannot meet the needs of undergraduates. In this paper, we take the first patent issued for CRISPR/Cas9 system as a teaching example, and together with personal teaching experience in biomedicine related intellectual property, we propose a new way for intellectual property education which consists of two stages: enlightenment stage and in-depth training stage. In the former stage, we integrate the intellectual property education with the basic major courses. In the latter stage, students are encouraged to devote into intellectual property related career. This model can somehow solve the the current shortage of qualified teachers for biotechnology related intellectual property education and will facilitate the popularization of intellectual property in college students. Since genetics plays a pivotal role in biomedicine, this effort is illustrated by the novel genome editing technology based on the CRISPR/Cas9 system, which is one hotspot of recent studies. The trajectory of CRISPR/Cas9 from basic microbial genetics discovery to major tools for genome editing exeplified the essence of biomedicine related intellectual property education.

intellectual property; biomedical education; the CRISPR-Cas system

2014-09-03;

2014-09-18

重庆市教委研究生教改项目“全球视野高层次人才培养的区域性跨院校支撑平台”(编号：YJG123104)，重庆市教委研究生优质课程《高级微生物学》，西南大学本科生教改项目(编号：2013JY201)，教育部新世纪优秀人才资助计划(编号：NCET-11-0703)，国家自然科学基金(编号：81371851, 81071316, 81271882, 81301394)和中央高校基本科研业务费(编号：XDJK2011D006, XDJK2012D011, XDJK2012D007, XDJK2013D003，XDJK2014D040)资助。

樊祥宇，博士，讲师，研究方向：分枝杆菌噬菌体功能基因组学。E-mail: fxysnd@126.com

谢建平，博士，研究员，研究方向：人类重要致病菌的致病耐药机理和新干预措施研发。Tel: 86-23-68367108; E-mail: georgex@swu.edu.cn

10.3724/SP.J.1005.2014.1269

时间: 2014-10-8 10:07:43

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20141008.1007.004.html