浅谈重点研发项目的主要管控问题

刘元哲

摘要：针对“规范化精准靶向性脐带血 NK 细胞制备关键技术产业化”的省级重点合作研发项目中经济效益的多少存在不确定性，以及合作单位财务数据存在失真或造假的可能性，因此，应在项目开始及开展过程中制定各项严格的管控要求，规范管理、支出、核算，共同按照预算目标完成项目计划书内容，进一步完善合作双方企业的各项管控。财务管控作为各项管控的主要措施之一，在提高会计信息质量，保护资产的安全与完整，确保有关法律法规和规章制度的贯彻执行，确保项目未来经济价值实现等方面起到了重要而不可或缺的作用。

关键词：管控;规范化;精准靶向;NK细胞;合作研发项目;临床应用;主办公司;联合申报公司

随着免疫学理论和相关生物技术的发展，过继回输免疫细胞已经成功应用于治疗肿瘤和自身免疫病等多种严重危害人类健康的相关疾病。NK细胞是一类固有免疫细胞，其既能杀伤靶细胞又可以发挥免疫调节功能。NK细胞具有无MHC限制性、无需预先致敏、免疫排斥反应低、可以异体回输等优点，使其在临床应用中具有独到的优势。本项目拟针对目前NK细胞临床应用中面临的两个主要难题，利用项目组已有的基础开展相关研究，建立规范化的临床应用NK细胞产业化制备体系，同时利用化学生物学相关技术方法，建立高效的精准靶向性NK细胞制备体系，从而整体推动NK细胞临床应用的产业化。

一、本项目研究内容

1. 规范化的临床应用NK细胞的产业化制备

目前临床治疗所用NK细胞来源主要为通过对外周血或者脐带血单个核细胞进行体外诱导，或直接分离NK细胞进行体外培养。尽管目前NK细胞体外扩增取得了较大进展，但满足临床治疗要求的扩增方案仍需要进一步优化。本项目将基于现有的工作基础，建立以基因修饰的滋养细胞为基础的脐带血NK细胞（cord blood NK cells： CB-NK）体外诱导扩增方法，并利用体内外实验对新的扩增方法进行全面评估，以期在大规模提高NK细胞体外扩增效率和降低生产成本的基础上，建立规范化的临床应用NK细胞产业化制备体系。

2. 精准靶向性NK细胞制备技术体系的建立

尽管目前过继回输NK细胞在诸多严重疾病的临床治疗中展现出良好的应用前景，但因其不能识别特定靶细胞和抗原，因此难以实现对疾病的精准治疗。将嵌合抗原受体展示至免疫细胞表面，可以实现免疫细胞结合肿瘤细胞特异抗原进而对其特异性杀伤。但目前制备嵌合抗原受体展示的免疫细胞需要收集患者自体细胞、体外扩增和基因导入，直接导致生产周期长、费用昂贵， 以及质量稳定性和一致性较差。本项目拟结合SortaseA蛋白酶修饰和点击化学方法，构建通用型NK种子细胞，在此基础上建立特异性抗体修饰的精准靶向性NK细胞制备体系，利用体内外实验进行全面评估和质控，以期在降低精准靶向性免疫细胞制备周期及费用的基础上，建立质量稳定可控的精准靶向性NK细胞制备体系。

二、项目主要创新点

第一，本项目拟建立规范化的临床应用NK细胞的产业化制备体系，具有来源可靠、扩增技术简捷高效、全部环节质控规范等特点。该体系的建立能够使临床用NK细胞的制备体系更为规范，能显著加速其应用的产业化进程，对其他临床用细胞治疗也具有很强的示范作用。

第二，本项目拟建立SortaseA 蛋白酶-点击化学介导的精准靶向性NK细胞制备体系，一方面，能够解决常规NK细胞回输靶向性差的缺陷，另一方面，由于细胞来源稳定且不需基因导入等难度较大操作，因此可以在很大程度上克服目前细胞治疗中免疫细胞的多种缺陷，具有效应细胞制备时间缩短、成本大幅降低和质量稳定性和一致性强等诸多优势。

三、项目实施所处阶段

在“规范化的临床应用NK细胞的产业化制备”研究中，本项目组已经通过因子活化和工程化改造饲养细胞技术，初步完成了脐带血NK细胞的体外活化、扩增、鉴定和临床前研究。在“精准靶向性NK细胞制备技术体系的建立”研究中，项目合作单位已经完成了重组金葡菌SortaseA蛋白酶以及其多种活性优化突变体蛋白的表达和纯化，成功利用SortaseA蛋白酶介导多肽展示至细胞表面，实现了NK细胞系NK-92细胞的表面修饰。

四、主要研发内容与目标

在“规范化的临床应用NK细胞的产业化制备”研究内容中，将从脐带血复苏、体外诱导扩增、细胞纯度和表征分析、体外安全性和活性评价以及临床应用等多个环节建立标准的操作流程和质控体系，最终建立规范化的临床应用NK细胞制备体系，开展相应的临床应用。

在“精准靶向性NK细胞制备技术体系的建立”研究内容中，将利用SortaseA蛋白酶和点击化学相结合的技术方法，完成相应的NK种子细胞构建，进一步将靶向不同肿瘤抗原的2～3种特异性抗体偶联至NK细胞表面， 利用体内外实验完成相應的安全性和活性评价，最终建立精准靶向性NK细胞制备的技术体系。

五、项目意义

对标国际先进水平，分析该领域发展现状，阐述制约发展的关键技术问题。分析项目目前所属水平，预计通过项目实施可解决的关键科学问题、关键技术，能力水平提升情况。

六、项目投资估算

本项目投资估算为6000万元，其中拟申请省专项经费2000万元，企业匹配经费4000万元。本项目经费专款专用，主要用于研发人员的工资、研发设备购置、研发知识产权及文库、差旅费和产品试验试剂耗材等。

针对本项目特点，特拟定联合申请省拨资金管理办法，以对联合申报单位作出规范管理，以便顺利完成项目申报及后续实施工作。

2019年7月份项目主办公司与合作公司组成联合体，申报“规范化精准靶向性脐带血NK细胞制备关键技术产业化”项目，根据双方签订的《联合申请协议》，对任务分工及省拨专项经费分配如下：主办公司任务为规范化脐血NK的制备关键技术产业化，省拨资金1400万元，占70%，联合申报公司任务为精准靶向性NK细胞制备及质量标准研究，省拨资金600万元，占30%。

按项目申报书的预算方案，双方对省拨资金使用范围及金额约定如下：“设备费”590万元，占30%;“材料费”905万元，占45%;“测试化验加工费”135万元，占7%;“燃料动力费”30万元，占2%;“差旅费/会议费/国际合作与交流费”52万元，占3%;“出版/文献/信息传播/知识产权事务费”13万元，占1%;“劳务费”100万元，占5%;“专家咨询费”2万元，占0.1%;“间接费费”173万元，占9%（以实际金额按分配比例乘实际审批拨付金额确定）。

七、项目实施机制

针对上述预算方案双方共同制定了严格的实施机制，内容如下：

1. 项目的组织管理措施及制度体系建设

本项目设立牵头单位为主办公司，参加单位为联合申报公司。基于两个单位在NK细胞研究中的各自优势，开展规范化精准靶向性脐带血NK细胞制备关键技术产业化的相关研究，主要内容包括规范化的 NK 细胞产业化制备体系的建立（由主办公司完成）和精准靶向性NK细胞制备技术体系的建立（由联合申报公司完成）。在项目实施过程中，牵头单位将定期组织项目进展推进会，评估项目的进展情况，共同解决项目进展中可能会出现的相关问题。同时项目的经费将按照国家和省专项经费的使用规定，合规支出。

讲严格按照项目任务书开展相关的研发工作，加强项目科学化、规范化管理，建立、健全各项管理制度体系，建立高效、科学、合理的组织管理体系，保证项目的顺利完后。组织实施机制如图1所示。

建立项目主办公司和联合申报公司共同参与管理决策委员会，负责协调项目总体工作，处理项目执行过程中所出现的问题，构建责任明确、运行高效的管理协调组织体系。推动各个单位在项目过程中各行其责，共同开展研究工作。并设立专家组、研发组、管理组。其具体职责如下：

（1）专家组：邀请行业领域著名的技术专家组成专家组，为项目的重大技术问题以及研究方案的制定提供咨询建议，并且对项目进展、阶段成果组织评审。

（2）研发组：由课题负责人牵头各课题参与单位组成课题技术研发小组、关键技术攻克小组。课题技术研发小组负责组织课题参与人员开展课题相关的研发工作，关键技术攻克小组负责对项目（课题）中出现的重大的科学问题和关键技术难题进行攻关。

2. 产学研结合模式

本项目的研究内容是基于项目组已有的软硬件基础，结合不同单位的优势开展。其中“规范化的NK细胞产业化制备体系的建立”将实现NK细胞体外扩增直至临床应用;“精准靶向性NK细胞制备技术体系的建立”将探讨利用化学生物学的技术手段完成精准靶向性NK细胞制备。在项目进展的实施过程中，牵头单位和合作单位将根据研究内容的进展情况，合作探讨精准靶向性NK细胞临床应用的可行性。项目组另外聘任国内知名高校资深免疫学和细胞学专家担任专家组成员，参加年度项目组科研进展讨论会，为项目的顺利实施保驾护航。

3. 知识产权与成果管理及权益分配

按照国家科技成果相关管理规定，严格执行《科技成果登记版本》，实行国家科技计划重大成果报告制度，对于课题实施过程中所取得的重大成果，将及时向科技部的相关机构报告，并且根据科技特点，按照国家相关法律法规和相关保密规范的要求通过申请专利、进行著作权登记等适当方式给予知识产权保护。

八、资金管控要求

针对预算拨付资金联合申报双方进行了项目实施约定，主办公司作为此次项目主申请人，承担着项目验收时主要验收责任，为保证项目合作顺利，主办公司与联合申报公司特做以下约定：

省拨资金的使用需严格按照国家法律、法规、《山东省重点研发计划资金管理办法》的规定及项目申报书预算方案的约定支付，必须单独核算、专款专用，不能挪作他用。

联合申报公司的省拨资金本着先用后补的原则，实际支付后将合法票据及相关支撑证明资料拍照或扫描后发主办公司，经审核无误后主办公司补齐联合申报公司所支付款项。具体资料要求如下：

设备费：采购合同、购置发票、资产验收单及货物运输证明资料等。

材料费：采购合同、采购发票、原材料验收单及领用签批单等。

测试化验加工费：相关合同协议、发票（需体现出具体检测项目，不能笼统的开“技术服务费”）、样本移送出库及接收签批单、测试化验加工的结果报告书等。

差旅费/会议费/国际合作与交流费：合规票据、会议邀请、会议合同及纪要、差旅行程单等。

出版/文献/信息传播/知识产权事务费：需出版费、资料费、文献检索费、专利申请及其他知识产权事务的发票，受理函及协议、出版物样本复印件。

劳务费：为参与项目的研究人员的劳务支出，需有劳务协议、劳务费开支标准、签字审批及盖章的各期间工时分配表、劳务支付银行回单或劳务费签收单等。

专家咨询费：为临时聘请的相关专家的费用，需有与特定专家签署的具体服务合同或协议、咨询服务发票、支付银行回单或费用签收单等。

间接费用：为项目研究提供的房屋占用，日常水、电、气、暖消耗，有关管理费用的补助支出，以及激励科研人员的绩效支出等，需有各种折旧及水电气暖分配表、水电暖发票，及绩效发放银行回单等

省拨资金的所有支付单据及相关支撑证明资料需逐页拍照，且内容清晰不能模糊。

设备及原材料支付中所采购相关设备及原材料必须为项目申报书预算方案中所列示的设备及原材料，如发生不一致情况需提供书面的变更原因详细说明及明细资料，齐鲁干细胞据此申请变更项目预算。

项目验收时，如财务验收中介机构要求提供相关单据的原始资料或补充提供其他相关资料，斯普迈公司需积极配合，不得以任何理由推诿。

其他未尽事宜本着合作共盈原则协商解决。

针对“规范化精准靶向性脐带血 NK 细胞制备关键技术产业化”项目联合申报的特点，由主办单位相关部门牵头，提出上述管控要求，定会对项目设立、项目实施、项目验收具有指导性意义，顺利承接省级重大专项，实现项目转化，取得科研与经济效益的双丰收，为科研向产业化转化提供坚实有力的管控保障。

参考文献：

[1]山东省财政厅.山东省科学技术厅关于印发山东省重点研发计划资金管理办法的通知[J].山东省人民政府公报，2019（03）：83-89.

[2]山東省齐鲁干细胞工程有限公司.山东省重点研发计划（重大科技创新工程）项目申报书[Z].济南：山东省齐鲁干细胞工程有限公司，2019.

（作者单位：山东省齐鲁干细胞工程有限公司）