基于数据挖掘的冠心病PCI术后中医用药规律研究

尹 嘉,洪曹栋,牛天福∗

(1.山西省中医药研究院,山西 太原030012；2.山西中医药大学,山西 太原030024)

经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention,PCI)是一种通过导管技术开通狭窄或闭塞的血管,使缺氧、缺血的心肌细胞充分再灌注,从而缓解胸闷、胸痛等临床症状的治疗方法。因其具有操作简单、创伤小、紧急情况下可快速重建、开通血运等优点,近年来发展迅速,已成为临床诊治冠心病的重要手段[1]。尽管PCI手术在冠心病的治疗方面发挥了重要作用,但这一治疗手段并不能彻底改变管腔的狭窄状态,只能使狭窄的管腔减少20%～50%,对于体内紊乱的脂质和糖类代谢等一系列问题也无法解决。近年来随着药物洗脱支架的广泛应用,PCI术后心血管疾病发生率已显著降低,但术后支架内再狭窄的发生率仍可达15%～30%[2],再发心绞痛的发生率甚至可达80%～100%[3]。此外,围手术期缺血再灌注损伤、无复流与慢血流、支架内再狭窄、术后心理康复等问题也日益严重,引起了临床工作者的重视[4]。近年来的研究表明,中医辨证调治对PCI术后恢复有积极作用。

本研究采用关联规则[5]、复杂系统熵聚类等方法进行数据挖掘,收集中医治疗冠心病PCI术后中医处方92首,通过分析处方中药物的使用频次及药物之间的关联规则、处方规律,探讨中医治疗冠心病PCI术后的用药规律,以期为临床更好地治疗此病提供较为系统、客观的理论依据。

1 资料与方法

1.1 处方来源与筛选

1.1.1 文献检索与筛选 由两位研究者共同从以下数据库中对2009年1月—2018年12月刊发的文献进行全文检索：中国知网期刊数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库和Pub Med。查阅到含有冠心病PCI术后的中药处方或中成药处方的相关文献204篇,摘录处方共183条,未明确罗列处方组成或处方罗列不完整者52条,重复处方39条,经过数据整理后的处方共92条,药物151味。并将筛查结果进行汇总。

1.1.2 数据处理 对收集处方中药物名称根据普通高等教育“十二五”国家规划教材《中药学》进行统一规范。为防止降低药物之间的关联度,尽可能还原处方用药的思想,需注意：①中药经过炮制后药效相似者仍用原名,如红参统一为人参,制半夏统一为半夏,炙黄芪统一为黄芪；②中药入药部位不同功效相似者仍用原名,如当归尾统一为当归,薤白头统一为薤白,瓜蒌皮统一为瓜蒌；③对于中药俗名和由于产地不同名称不同者统一用此味中药的正名,如五爪龙统一为五指毛桃,川牛膝统一为牛膝,北沙参统一为沙参。

1.2 分析软件

本研究采用“中医传承辅助系统(V2.5)”软件(由中国中医科学院中药研究所提供)。

1.3 处方的录入与核对

由两人将筛选出的处方录入“中医传承辅助平台(V2.5)”,并由第三人负责数据的审核,以确保数据的准确性。

1.4 数据分析

1.4.1 提取数据 点击登录中医传承辅助平台并进入临床分析,在“西医疾病”项中输入“冠心病PCI术后”,提取出治疗冠心病PCI术后的全部处方。

1.4.2 药物频次统计 进行药物频次统计,并将结果按照从大到小排序并导出。

1.4.3 组方规律分析 在支持度≥10%,置信度≥0.9条件下进行用药模式和关联规则分析,按照药物组合出现频次从高到低和药物关联规则置信度由高到低的顺序进行排序,列出高频次药物组合和药物组合关联规则结果；并分别在支持度＝10%,置信度≥0.9条件下进行高频药物组合网络可视化展示。

1.4.4 新方分析 依据处方数量,结合经验判断和不同参数提取数据的预读,设置相关度为8,惩罚度为2,进行聚类分析(核心算法包括改进的互信息法和复杂系统熵聚类方法),分析获得药物间关联度,并按关联系数由高到低的顺序列出结果,同时运算得出核心组合与新处方,实现新处方的网络可视化展示。

2 结果

2.1 药物频次统计

药物频次统计结果显示频次最高的三味药分别是“丹参”(62)、“黄芪”(51)、“川芎”(46),详见表1。

表1 处方中频次＞10的药物统计情况

2.2 基于关联规则的组方规律分析

2.2.1 处方中使用频次≥10的药物组合情况 在支持度为10%、置信度设置为0.8的条件下共得到87组药物组合,按照药物组合出现的频次由高到低进行排序,出现频次最高的3个药物组合依次是“川芎,丹参”(36次),“丹参,黄芪”(36次),“赤芍,丹参”(31次)。见表2。

表2 处方中频次≥10的药物组合情况

续表2 处方中频次≥10的药物组合情况

2.2.2 处方中药物组合关联规则分析情况 分析“关联规则”(支持度为10%,置信度为0.9)所得的出现频次≥10的药物组合,得到30条规则,结果见表3。并对关联规则进行网络展示,见图4。

表3 方剂中使用频次≥10以上药物组合关联规则 (置信度≥0.9)

图4 组方规律网络展示

2.3 基于熵聚类的组方规律分析

2.3.1 基于改进的互信息法的药物间关联度分析 根据反复试验后提示,设置相关度为8,惩罚度为2进行聚类分析时可得到相对最佳结果,故按此进行聚类得到两两药物之间的关联度,将关联系数≥0.025以上的药对进行列表,见表4。

2.3.2 基于复杂系统聚类的熵核心组合分析 以改进的互信息法的药物间的关联度分析结果为基础,按照相关度与惩罚度的约束,基于复杂系统熵聚类,演化出核心组合11组,结果见表5。

表4 改进的互信息法的药物间关联度分析

表5 基于复杂系统嫡聚类的核心组合

2.3.3 基于无监督嫡层次聚类的新处方分析 在以上核心组合提取的基础上,点击“提取组合”按钮,运用无监督嫡层次聚类算法,得到10个新处方,具体见表6,网络展示见图5。

表6 基于嫡层次聚类新处方

图5 新处方网络展示

3 讨论

目前,西医对于PCI术后综合征的临床疗效欠佳,而中医药对于PCI术后综合征的防治有诸多优势,可显著改善和缓解症状[6],是对现代医学常规治疗的一种较好支持与补充。本研究为更加深入地总结冠心病PCI术后用药规律,通过对收集到的处方进行数据挖掘,进而分析总结中医药治疗冠心病PCI术后的用药规律,以期为临床用药提供较为客观的理论依据。

根据统计分析,本研究处方中高频药物以“丹参、黄芪、川芎、当归、三七”等为主,以药测证,可知冠心病PCI术后综合征属本虚标实之证,以“气虚血瘀”为主,可治以益气活血、化瘀通络。

本研究处方中高频次的药物组合以活血化瘀药为主,主要包括“川芎,丹参”“丹参,黄芪”“赤芍,丹参”等,可见丹参是治疗PCI术后的临床组方常用药物。丹参可活血止痛、祛瘀通经、清心除烦[7],现代药理研究认为丹参在降低血液黏稠度、改善血液流变学指标、改善红细胞变形性、抑制血小板聚集、阻止血栓形成、扩张微血管等方面具有很好的作用,临床常用于心血管疾病,是治疗冠心病的常用药物[8]。川芎活血行气止痛,乃血中之气药,用于胸痹心痛,胸胁刺痛等症[9]。现代研究表明,川芎可用于缺血性脑血管疾病、中枢神经缺血损伤、平滑肌痉挛等疾病的治疗,在临床上应用广泛[10]。丹参与川芎二药合用,共同起到活血祛瘀、行气止痛的作用,能很好地增加冠脉流量、提高缺血组织内氧分压、缩小梗塞范围,保护心肌,调节免疫系统抵抗炎症反应[11-13]。黄芪补气,气行有助于推动血行。有研究表明[14-16],黄芪皂苷、黄酮、多糖氨基酸等成分,能降低血小板粘附、抗血栓、强心扩血管、减轻心肌缺血再灌注损伤等,从而起到改善心肌供血的作用。黄芪重在益气,与补血药合用增强补血养血之力；丹参与黄芪同用,可达益气养血活血之效。赤芍为毛茛科芍药属植物,具有凉血、活血之功效,现代药理研究表明,赤芍不仅具有抗血栓的作用,还可降低血浆过氧化脂质,减少动脉壁的钙沉积,抑制血小板聚集,发挥降血脂和抗动脉硬化的作用。丹参与赤芍是临床常用的活血化瘀药对。

本研究在支持度为10%、置信度为0.9的条件下,得到关联规则网络图,图中包括活血化瘀类药物：丹参、川芎、赤芍、三七、当归、桃仁、红花、牛膝、水蛭、地龙；补气类药物：黄芪、党参、甘草；行气类药物：郁金、降香、檀香；化痰类药物：瓜蒌、薤白、半夏、茯苓、陈皮；生津类药物：麦冬、葛根。共23味中药,说明在收录的92首处方中,治疗冠心病PCI术后,立法以活血化瘀为基础,兼以益气行气、化痰宽胸,较好地体现了中医治疗冠心病PCI术后的辨证理念。

不过当今各医家对冠心病PCI术后综合征的认识尚未达成一致,对其证型亦未统一,而针对分类证素特征,各医家结合临床不断开发新的处方及治疗方案,本研究通过无监督的熵层次的聚类分析,共得到了11组核心组合,并以此为基础进一步演化出11条新处方,依据软件的网络展示功能,将得到的11条新处方合并为6条,现通过以方测证的方法将合并后的6条处方归纳如下：①处方1：由半夏、陈皮、白术、茯苓、降香、赤芍、桃仁、龙齿、远志、酸枣仁、柏子仁、香附组成,是在化痰逐瘀的基础上,加用远志、酸枣仁、柏子仁等以增强宁神定志之效,适用于痰瘀互结、心神不宁之证；②处方2：由香附、五灵脂、延胡索、木香、鸡血藤、桔梗、杜仲、川楝子等组成,针对肝郁气滞而兼有血瘀之证；③处方3：由黄芪、麦冬、人参、党参、葛根、仙鹤草、五指毛桃、莱菔子组成,党参与黄芪相配伍是常见的组合用药,用以补元气,扶心正气共同为君,葛根配黄芪升阳举陷,可用于气阴两虚血瘀之证；④处方4：由牛膝、红花、三七、檀香组成,主要针对于气滞血瘀之证；⑤处方5：由苏木、川芎、连翘、薏苡仁组成,针对血瘀兼有湿热之证；⑥处方6：由丹参、当归、生地黄、苍术组成,方中丹参、当归、地黄具有养血活血之功,苍术燥湿,适用于血瘀夹湿之证。这些新处方,临床作用或以益气通络、活血化瘀为主,或以化痰降浊、理气燥湿为要。

数据挖掘即对既往临床用药的规律与信息进行挖掘分析以掌握其中的规律,本研究对纳入的92条治疗冠心病PCI术后处方用药规律进行了较为深入的分析研究,期望能为临床治疗冠心病PCI术后探索新的治疗方案。不过本研究由于各方面的原因使得所收集的处方数量尚不充足,得到的结果可能有失偏颇,通过数据挖掘得出的核心药物组合及新挖掘处方,仍需各临床医家在临证时总结经验并运用中医药理论和临床研究进一步分析验证。总之,中医药在PCI术后的防治上优势明显,其辨证分型与用药规律值得我们更深入的研究。