肾康注射液联合西医治疗慢性肾衰竭Meta分析

孟祥燕,陈 凤,汪靓雯,刘娇娇,袁 军,2,3∗

(1.湖北中医药大学,湖北 武汉430061；2.湖北省中医院,湖北 武汉430061；3.湖北省中医药研究院 肾病研究所,湖北 武汉430061)

慢性肾衰竭(chronic renal failure,CRF)是以代谢产物潴留、水电解质酸碱平衡紊乱及内分泌失调为特征的临床综合征,是慢性肾脏病发展引起肾单位和肾功能不可逆丧失,最终将走向肾脏替代治疗的一种疾患。我国慢性肾衰竭的发病率为1/10 000,本病发病率有逐年升高趋势。2012年张露霞通过对中国成年人的发病情况进行分析,发现中国成人慢性肾脏病的患病率为10.8%,但知晓率仅为12.5%[1]。2016年流行病学调查提示慢性肾衰竭在全球一般人群发病率为14.8%[2]。

改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)的临床实践指南基于全球肾脏病发病情况而制定,关于中国人群的数据较少[3]。中国属于发展中国家,人均GDP较低,临床用药受医保政策限制,肾脏替代治疗成本较高,不符合我国经济发展及患者经济承受能力的现实,因而寻求综合治疗延缓患者进入肾脏替代治疗的时间,降低家庭经济负担和心理压力,提高生活质量至关重要。

目前,中医疗法在CRF的治疗上显示出独特的优势,越来越受到临床医生的重视[4]。2010年李爱峰[5]、2015年邓金华[6]、2015年廉江平[7]等研究人员曾对肾康注射液治疗CRF的临床疗效进行过Meta分析,但这些分析存在一些缺陷：①病程长短未见报道,无法确定是短期疗效还是长期疗效；②不良反应未说明,其临床安全性有待进一步研究；③纳入研究的质量参差不齐,实验设计不统一,样本量大小不一,未报道临床疗效标准的出处,其有效性尚未有循证医学支持。为了进一步明确肾康注射液治疗CRF的有效性及安全性,本研究进行了客观、全面的评估,以期为肾康注射液的临床应用提供一定参考和借鉴,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

研究设计：①采用随机对照试验,其基线资料具有一致性,不受种族、国籍、是否发表的限制；②包含使用盲法、分配隐藏、有无脱落、不良反应等描述；③语言限为中英文。研究对象：①慢性肾衰竭患者；②不受年龄、性别、种族的限制。干预措施：①所有患者均予饮食管理、合理运动、降压、降糖、调脂、纠正贫血、调节钙磷代谢等对症治疗(以上统称西医常规治疗)；②对照组单用常规治疗,实验组在对照组基础上加用肾康注射液。结局指标：临床有效率、血肌酐、肌酐清除率、不良反应。其中临床有效率根据临床症状及肾功能进行疗效判定。显效：患者的临床症状积分减少明显,血肌酐下降；有效：患者的临床症状积分减少不明显,血肌酐下降；无效：患者的临床症状没有好转甚至加重,血肌酐未下降甚至增加。临床有效率＝显效率＋有效率。按文章中临床疗效评定标准分为A、B、C 3组：A组8个研究的疗效标准有明确出处；B组7个研究的疗效评定标准未说明具体出处；C组4个研究疗效标准未具体描述。

1.2 排除标准

①动物实验,非临床随机对照实验,或采用自身前后对照的实验,综述,不良反应,摘要,病案报道,临床经验总结报道等；②已进入肾脏替代治疗；③急性肾衰竭患者；④肾康注射液过敏者；⑤干预措施中存在其他中草药(汤药、中药注射液、汤药)、针灸、耳穴、推拿等中医手段作为辅助治疗；⑥研究对象合并有其他严重疾病、精神障碍者；⑦单个病例报道或横断面研究,无对照组,未随机分组；⑧重复发表数据不全错误的文献。

1.3 文献检索

计算机检索检索中国知网、万方数据库、维普数据库、Pub Med(检索时间均为建库至2018年6月14日),以“shenkang,shen kang,shenkang injection”等为检索词,检索Pub Med。以“肾康注射液”“慢性肾衰竭”“慢性肾脏病”等为检索词检索中国知网、万方数据库、维普数据库。

1.4 文献筛选与数据提取

由两名研究者根据纳入标准及排除标准,单独筛选文献,并交叉核对结果,如果意见相佐,与第3名研究者讨论并协商决定；若文中信息不全或数据疑问,需与原始文献作者联系,获取详细信息。将检索的文献导入文献管理软件(医学文献王专业版)中,剔除重复发表的文献,阅读文献标题、摘要,排除不符合纳入标准的文献,通过阅读全文确定最终纳入的文献。资料提取：①纳入文献的基本特征,包括第一作者及发表年份、样本量、男女人数、干预措施、病程长短、随访时间等；②结局指标及其相关数据。

1.5 文献质量评价

按《Cochrane系统评价员手册》(5.1.0版)进行质量评价。主要有7条评价条目：①随机分配方法是否正确；②随机分配方案是否隐藏；③对研究者及受试者是否采用正确的盲法；④对结局评价是否采用正确的盲法；⑤结局数据是否具有完整性；⑥是否选择性报告研究成果；⑦是否存在其他偏倚。每条标准按照“是”“不清楚”“否”来划分。最终对文献进行“偏倚风险低”“偏倚风险不确定”“偏倚风险高”评判。

1.6 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的Revimen5.3软件进行Meta分析,本研究根据文中临床疗效评定标准的不同对每个结局指标进行亚组分析。二分类变量以相对危险度(RR)为效应量,连续性变量以均数差 (MD)为效应量。两者均以效应值及其95%可信区间(confidence interval,CI)表示。采用I2对纳入的研究进行异质性检验。若P≥0.1、I2≤50%,说明各研究间异质性较小,可随机效应模型；若50%＜I2≤75%同时P＜0.1,采用随机效应模型进行分析,通过剔除敏感性、特异性较高的研究,或低质量的研究,进行敏感性分析,考察 Meta 分析结果的稳定性。若I2＞75%且P＜0.1,则说明各研究间存在明显异质性,不能进行合并分析,仅对其进行描述性分析。

2 结果

2.1 检索结果及纳入研究的基本特征

共检索出2 069篇文献,其中中文文献2 052篇研究,英文文献17篇,通过查重、缩小搜索范围剔除文献432篇,通过阅读标题、摘要排除500篇,阅读全文剔除118篇文献,最终纳入19篇文献,共14 86例患者,其中对照组737例、实验组749。纳入研究的文献,共有19篇研究报道了男女比例；疗程最短的为2周,最长3个月；有3项研究进行了随访,2项研究随访了2周。见表1。

表1 纳入文献基本特征

续表1 纳入文献基本特征

2.2 纳入研究方法学质量评价

共纳入19篇文献,有4篇文章提到了随机数字表；1项研究提到了编号[17]；14篇仅提到了随机,未具体描述；1项提到无脱落[16]。所有纳入的研究均未描述随机分配方法是否隐藏、结局数据是否具有完整性,并且不能获知各研究的具体实施方案,故不清楚是否存在选择性报告偏倚,文献质量评价结果均为低质量的RCT,见图1。

图1 纳入文献的质量评价

2.3 错误数据处理

有2篇文章存在数据雷同、实验室指标数据雷同,难以分辨是否存在抄袭嫌疑,经课题组讨论,2篇文章均删除[27]。有1篇文章肌酐与尿素氮指标存在混淆嫌疑,经过讨论,考虑为笔误,纳入时将数据更改[21]。

2.4 Meta分析

2.4.1 临床有效率 共有18项研究报道了临床有效率,涉及1 408例患者,其中对照组702例、试验组706例。Meta分析结果显示：A组有8个研究采用肾康注射液＋常规治疗,疗效优于常规治疗(P＝0.25,I2＝24%,RR＝0.73,95%CI＝[0.65,0.81],P＜0.000 01)；B组有7个研究采用肾康注射液＋常规治疗,疗效优于常规治疗(P＝0.15,I2＝36%,RR＝0.82,95%CI＝[0.76,0.88],P＜0.000 01)；C组有3个研究采用肾康注射液＋常规治疗,疗效优于常规治疗(P＝0.69,I2＝0%,RR＝0.70,95%CI＝[0.60,0.82],P＜0.000 1)。见图2。

2.4.2 血肌酐 共有16项研究报道了肌酐,涉及1 167例患者,其中对照组582例、试验组585例。Meta分析结果显示：A组有7项研究采用肾康注射液＋常规治疗,疗效优于常规治疗,(P＝0.002,I2＝72%,MD＝76.90,95%CI＝[43.5,110.29],P＜0.000 01)；B组有7个研究采用肾康注射液＋常规治疗,疗效优于常规治疗(P＜0.000 01,I2＝88%,MD＝36.27,95%CI＝[22.47,50.06],P＜0.000 01),见图3A。对C组3个研究进行描述性分析,结果显示1项研究显示肾康注射液＋常规治疗优于常规治疗,2项研究显示肾康注射液并不优于西医常规治疗,见图3B。

图2 肾康注射液提高临床有效率的Meta分析

图3A 肾康注射液降低血肌酐的Meta分析

图3B 肾康注射液降低血肌酐的描述性分析

2.4.3 肌酐清除率 共有7项研究报道了肌酐清除率,涉及878例患者,其中对照组438例、试验组440例。Meta分析结果显示：A组有3个研究采用肾康注射液＋常规治疗,疗效优于常规治疗(P＜0.000 1,I2＝93%,MD＝－7.78,95%CI＝[－9.74,－5.83],P＝001)；B组有2个研究采用肾康注射液＋常规治疗,疗效优于常规治疗(P＜0.0001,I2＝96%,MD＝－1.84,95%CI＝[－3.14,－0.54],P＜0.000 1),见图4。

图4 肾康注射液升高肌酐清除率的Meta分析

2.4.4 不良反应 有15项研究提到了不良反应,其中7项研究报道了肾康注射液治疗慢性肾衰竭未发生不良反应,8项研究对不良反应进行了说明,3项研究出现皮疹[8],3项研究出现头晕头痛[8],2项研究出现心慌[8],1项研究对照组发生了2例高钙血症[8]。

2.4.5 敏感性分析 血肌酐：将A组中郝文革等的研究剔除后,异质性明显降低(I2＝72%变成I2＝0%)；将B组中汤志奇、高颖颖等研究剔除后,异质性明显降低(I2＝88%变成I2＝45%)。肌酐清除率：将A组付水鸽等研究剔除后,异质性明显降低(I2＝93%变成I2＝0%),将B组中莫广平、高颖颖、孙秀梅的研究剔除后,异质性明显降低(I2＝96%变成I2＝32%)。

3 讨论

3.1 肾康注射液治疗慢性肾衰竭的机制

慢性肾脏病病程长,难以根治,预后差,多种因素可加重疾病的发展进程[28]。祖国医学并无慢性肾衰竭(CRF)的病名,根据其临床表现,可将其归属于“癃闭”“关格”“水肿”“虚劳”等病证范畴。大多数医家认为CRF乃正虚标实之证,以正虚为本,因阴阳、气血、脏腑虚损,导致肾虚则气化失司,从而水湿潴留,瘀血内停,浊毒壅塞,临床表现为水肿、小便不利、恶心呕吐等诸多症状,针对此病机,中医以降浊化瘀、顾护正气为治疗大法。肾康注射液是在传统处方基础上进一步研发的现代中药注射剂,已列入国家基本医疗保险目录,是国家中药保护品种[29]。肾康注射液由大黄、丹参、红花、黄芪提取物组成,其中大黄为君,可降逆泄浊、活血通腑；丹参、红花长于祛瘀化浊、活血通络,共为臣药；伍以黄芪益气扶正可防祛邪太过,同时兼有利水之功。全方攻补兼施,组方严谨,十分契合CRF病机,诸药合用,以奏“降逆泄浊、益气活血、通腑利湿”之效[19]。现代药学研究亦提示肾康注射液能促进体内氮代谢产物的排泄,降低血肌酐,从而改善循环、增加肾血流量,减少蛋白尿,保护内皮细胞,保护肾功能,从而改善患者的疲劳状态等[30]。在肾衰竭动物模型中,肾康注射液通过调控肾组织ERK1/2信号通路活性,干预MMPs/TIMP-1表达,促进ECM降解,延缓肾衰竭进展[31]。临床研究证实,肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭,肾功能改善明显,整体疗效显著,具有临床优势[32]。

3.2 纳入研究的方法学考察

从当前获得的证据来看,纳入研究的方法学质量偏低,主要表现为：①所有研究未报告样本量的估算,大部分研究未报告随机方法,无法判断是否做到了真正的随机和盲法,所有研究均未提及病例退出、脱落、失访等情况,治疗的时间也不长(1～4周),判断疗效为短期疗效时,无长期随访,其长期疗效无法判断。大部分研究未报道不良反应发生后的处理措施及随访情况,且难以判断不良反应是否由于实验组药物引起。少部分研究列出各自的疗效标准并标明其出处,其余研究未标明出处,无法得知此标准是自拟还是参考,影响研究的可靠性；②慢性肾衰竭是一个系列发展过程,不同分期的并发症不一样,且不同类型的慢性肾脏病发展进程不一样,治疗方案不一样。纳入的研究绝大多数未对肾康注射液治疗慢性肾衰竭进行中医辨证。一般来说,临床医生应根据药物的气味归经、功效与主治来用药,但是目前绝大部分此类中药注射液的临床研究均很少辨证用药,均是辨病用药,无法体现中医药治疗的辨证论治特色。

3.3 研究启示

在安全性方面,鉴于前人的总结,在临床上要注意观察患者的不良反应情况,必要时予以护胃、护肝等治疗,同时要积极治疗并发症,以确保用药安全,提高临床治疗的有效率。加强随访的时间,观察肾康注射液的远期疗效。

综上所述,基于本研究结果,肾康注射液联合西医常规治疗对慢性肾衰竭有一定的疗效,可降低血肌酐、提高肌酐清除率、提高临床有效率,未见严重不良反应发生。但由于纳入研究的质量普遍偏低、存在发表性偏倚等诸多局限性,导致本研究结果证据质量较低,故在运用本研究结论时需谨慎。肾康注射液的疗效和安全性有待今后开展设计更合理、实施更严谨、报告更规范的大样本、多中心、随访时间足够长的随机对照研究来证实。