时间:2024-06-19
程金秋,李 霞,王晓勇
(山西中医药大学 第四临床学院,山西 晋中 030619)
肝纤维化(HF)是各种慢性肝病向肝硬化发展的病理阶段,也是机体对肝实质损伤的一种修复反应。HF存在于各种慢性肝病的发展过程中,如果不及时予以治疗,将进一步发展为失代偿期肝硬化,出现危及生命的并发症。因此,抗HF治疗作为防治肝硬化的重要环节,具有重要意义。实验和临床研究已证实中医药治疗HF疗效确切,现将其作用机制概述如下。
肝星状细胞(HSC)活化增殖,转变为肌成纤维样细胞,诱发过多的细胞外基质(ECM)增生与沉积而导致HF的发生。作为HF的中心环节,HSC是在肝细胞被各种致病因子侵袭后,由肝细胞、免疫细胞以及血小板等分泌的诸如转化生长因子-β1(TGF-β1)、血小板源性生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子及其他炎症因子刺激而激活的。因此,抑制HSC活化与增殖是防治肝纤维化的关键[1]。此外,肝纤维化的自发性恢复伴随着大量HSC的凋亡,因此,通过诱导HSC凋亡清除活化的HSC亦是抗HF的重要途径。研究表明,HSC凋亡存在两种主要的信号传导途径,即线粒体凋亡途径和死亡受体途径[2]。Qian等[3]研究证实,B细胞淋巴瘤-B(BCL-B)依赖性线粒体自噬是调节HSC凋亡的新途径。
信号传导通路是中医药治疗肝纤维化的靶点之一。TGF-β/Smad、Wnt/β-联蛋白(β-catenin)、Hedgehog信号通路以及IκB激酶-β/核因子κB(IKK-β/NF-κB)信号通路等均已证实参与HF的发生和发展过程[4]。而上皮-间质转化(EMT)和整联蛋白连接激酶(ILK)、NADPH氧化酶4(NOX4)等通路也被认为具有潜在的研究价值[5]。最近的研究阐明了HF的新机制,如HSC的表观遗传调控,瘦素和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)途径,凝血系统以及自噬等[6]。此外,固有免疫和适应性免疫也参与HF的发生,在HSC激活和炎症调节中具有重要作用。
HF在中医学中可归属于“癥积”“胁痛”“黄疸”等范畴。本病病位在肝,与脾、肾密切相关,基本病机为本虚标实,疾病的不同阶段病机各异。
2.1.1 丹参 丹参味苦微寒,活血祛瘀,凉血除烦,消痈止痛。研究表明,丹参抗HF的机制包括破坏体内及体外的自然杀伤细胞[7],以及通过抑制HSC中丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂(Su Fu)和双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶2(DYRK2)的表达,进而影响HSC的活化增殖[8]等。此外,丹参的活性成分也已证实具有抗HF作用,如丹酚酸B通过拮抗TGF-β1诱导的心肌细胞增强因子2( MEF2)信号通路的激活,发挥抗HF作用[9]。丹参醇通过抑制氧化应激和炎症反应对四氯化碳(CCl4)诱导的大鼠HF具有保护作用,其机制与调节核因子E2相关因子2/血红素氧合酶-1(Nrf2/HO-1)信号通路有关[10]。
2.1.2 莪术 莪术苦辛性温,行气破血,消积止痛。Feng等[11]研究表明,莪术含药血清通过参与Hedgehog信号通路,调控瘦素诱导的HSC中音猬因子(Shh)和胶质瘤相关癌基因同源蛋白-1(Gli1)的表达,抑制HSC活化。张季等[12]实验发现,莪术可以通过抑制HSC-T6增殖,抑制ECM合成并促进其降解来抗HF。
2.1.3 川芎 川芎味辛性温,活血行气,祛风止痛。川芎嗪是川芎的主要活性成分。Hu等[13]研究发现,川芎嗪可能通过参与Hedgehog信号通路发挥抗HF的作用。Wu等[14]研究显示,川芎嗪抗HF的机制可能是通过NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体途径减轻炎症,并抑制HSC中炎性细胞因子的表达。此外,川芎嗪还可以抑制HSC增殖并促进其凋亡[15]。
2.1.4 黄芩 黄芩味苦性寒,清热燥湿,泻火解毒,止血安胎。黄芩苷是黄芩中所含的一种黄酮类化合物。Liu等[16]研究表明,黄芩苷可降低血清内毒素浓度、肠黏膜凋亡率、抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)活性,上调抗凋亡基因B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2) mRNA水平而下调促凋亡基因Bcl-2相关X蛋白(Bax)mRNA水平,提示黄芩苷抗HF与抑制肠黏膜的凋亡,部分减少内毒素血症的发生有关。Wu等[17]研究显示,黄芩苷上调miR-3595的表达,进而下调长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)的表达发挥抗HF的作用。此外,黄芩苷逆转HF的机制还包括抑制脂类代谢、炎症和纤维化的关键调节因子[18]等。
2.1.5 苦参 苦参味苦性寒,清热燥湿,祛风杀虫。氧化苦参碱是从苦参中提取的一种喹嗪类生物碱,已被用于治疗HF。Wu等[19]研究表明,氧化苦参碱可通过下调TGF-β1表达显著减少HF大鼠肝脏胶原沉积,从而发挥抗HF作用。Song等[20]研究显示,氧化苦参碱通过下调miR-195的表达和上调Smad7来抑制HSC活化。
2.2.1 扶正化瘀方 扶正化瘀方活血祛瘀,益精养肝,针对HF中证属瘀血阻络、肝肾不足者。Wang等[21]研究表明,扶正化瘀方通过调节IKK-β/NF-κB和TGF-β1/Smad信号通路以及氧化应激相关基因的因子表达而发挥抗HF的作用。此外,相关机制还包括调控miR-122/白细胞介素-10(IL-10)通路[22]、调节肾素血管紧张素转换酶-血管紧张素Ⅱ-血管紧张素Ⅱ1型受体(ACE-Ang Ⅱ-AT1R)轴[23]等。
2.2.2 复方鳖甲软肝片 复方鳖甲软肝片软坚散结,化瘀解毒,益气养血,治疗HF中证属气血亏虚、热毒未尽者。邓莉等[24]研究表明,复方鳖甲软肝片通过抗氧化、抑制胶原纤维增生、抑制HSC激活和肝生长因子表达发挥抗大鼠HF作用。李团团等[25]研究发现,复方鳖甲软肝片可以下调血清白细胞介素-17(IL-17)和TGF-β1水平,从而抑制HF。
2.2.4 鳖甲煎丸 鳖甲煎丸活血化瘀、软坚散结,具有抗HF、调节免疫的作用。孙海涛等[31]实验结果提示,鳖甲煎丸能够显著减轻CCl4致大鼠HF的程度,可能与其抑制Wnt/β-catenin信号通路的活化、减少其下游靶基因的表达水平有关。陈冠新等[32]实验表明,鳖甲煎丸能够减少NF-κB信号通路的下游靶基因基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)、TGF-β1的合成,上调基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9 的表达,促进ECM降解。此外,鳖甲煎丸抗HF还可通过上调ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴中各成分水平,降低ACE-AngII-AT1R轴中各成分水平,在一定范围内增强对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的调控[33];影响TGF-β1/Samd3信号通路,下调TGF-β1、Samd3的表达,同时上调Smad7的表达[34]等。
2.2.5 茵陈蒿汤 茵陈蒿汤清热利湿退黄,主治HF中证属湿热邪毒内蕴者。其抗HF的相关机制为下调肾素-血管紧张素系统(RAS)途径中各成分水平及TGF-β1基因数,以恢复RAS的自我调节,提升ACE2的表达[35];逆转肝组织免疫调节基因的表达,减轻炎症性坏死程度,且不会致肝细胞变性及脾脏减轻[36];通过TGF-β1/ Smad / ERK信号通路抑制鹅去氧胆酸诱导的 HSC活化和增殖[37];影响TNF、磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(P13K-Akt)信号通路,减轻HF,减少肝实质细胞凋亡[38]。
2.2.6 黄芪汤 黄芪汤益气清热,治疗HF证属气阴两虚者。Li等[39]实验表明,黄芪汤通过诱导Nrf2通路和抑制NF-κB通路,减少IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和细胞内黏附分子-1(ICAM-1)的表达,发挥抗胆汁淤积性HF的作用。此外,研究证实黄芪汤抗HF的作用机制还包括调节胆汁酸代谢酶[40],调节TGF-β和PDGF信号通路[41],靶向作用于细胞分裂周期蛋白42(CDC42)和Gli1[42]。
近年来,中医药治疗HF不断有新的突破。丹参、莪术、川芎、黄芩和苦参等单味药及其活性成分已被证实具有明确的抗HF作用,而依据扶正化瘀、软坚散结、清热解毒等治法研制的扶正化瘀方、复方鳖甲软肝片以及大黄虫丸、鳖甲煎丸、茵陈蒿汤等经典名方,通过辨证施治也取得了显著的临床疗效。因为HF发病机制复杂,中医药作用机制研究往往从HF发病的多个环节入手,如抗炎,抗氧化,减轻肝细胞损伤,保护肝细胞,抑制HSC活化与增殖,诱导HSC凋亡,促进ECM降解[43]等,取得了一定的进展。然而,目前为止,中医药机制研究也存在一些不足之处:免疫系统在肝损伤应答中起调节作用,并参与HF进程,而中医药抗HF的免疫机制研究尚不完善;目前缺乏不同证型的HF动物模型,因此,中药复方的机制研究丧失了中医辨证的优势;抗HF的复方组分中药制剂具有物质基础明确、质量可控的优点,但其研发及机制研究仍相对滞后。因此,加强中医药抗HF的免疫机制研究,建立不同证型的HF动物模型,加快复方组分中药制剂的研发将成为今后研究的方向。
我们致力于保护作者版权,注重分享,被刊用文章因无法核实真实出处,未能及时与作者取得联系,或有版权异议的,请联系管理员,我们会立即处理! 部分文章是来自各大过期杂志,内容仅供学习参考,不准确地方联系删除处理!