补中益气汤调控气虚型脆性糖尿病血糖稳态临床研究

王 斌，贾静静，王英月，吴深涛

(1．天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.徐州市中医院，江苏 徐州 221000；3.天津中医药大学，天津 300193)

脆性糖尿病(BD)是糖尿病(DM)中的一种特殊类型，主要见于Ⅰ型糖尿病和某些胰岛功能近乎衰竭的晚期II型糖尿病患者。BD患者病情极不稳定，具有血糖昼夜波动大、低血糖与酮症反复交替的特点，BD患者更易发生慢性并发症[1]，因此受到广泛关注。目前BD的病因及发病机制尚未明确，多认为与自身胰岛素分泌的绝对缺乏有关。根据BD的临床特征，其中医病机与中焦脾胃的气机升降有关，大多数患者因全身气机升降失调，常表现出中气不足、气虚下陷诸症，有研究指出补中益气汤治疗脆性糖尿病具有一定疗效[2]。

目前关于血糖波动的研究多采用动态血糖监测(CGMS)的方式，吕丽芳等[3]的研究中，对T2DM患者同时进行CGMS以及每日7次自我血糖监测(SMBG)，以CGMS为金标准，验证7次SMBG同样可以准确评估血糖波动水平。本研究通过SMBG方式，观察补中益气汤对气虚型脆性糖尿病患者血糖波动幅度、低血糖发生率的影响，探讨分析其安全性和有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年11月至2016年12月就诊于天津中医药大学第一附属医院内分泌门诊及病房符合纳入标准的脆性糖尿病患者32例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各16例，所选患者均自愿作为受试对象，并签署知情同意书。对照组男6例，女10例，平均年龄(60.69±10.67)岁，平均病程(11.29±6.78)年，糖化血红蛋白(HbA1c)(9.38±2.02)%；治疗组男5例，女11例；平均年龄(53.31±10.11)岁，平均病程(10.56±6.93)年，糖化血红蛋白(HbA1c)(9.71±2.17)%。两组患者的性别、年龄、病程、糖化血红蛋白等各项指标经统计学分析，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 糖尿病诊断标准参照1999年WHO糖尿病诊断标准；脆性糖尿病诊断标准参照第2版《实用内分泌学》提出的诊断标准[4]。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照2002年中国医药科技出版社出版的《中药新药临床研究指导原则》拟定关于气虚证的诊断标准：气虚证主症：①倦怠乏力；②气短懒言；③舌质淡、舌体胖或有齿印、苔薄白；④脉细弱。次症：消瘦、自汗、心悸、头晕目眩、面色苍白、失眠不寐。气虚证主症2项，加次症2项，即可诊断。根据以上对气虚证的诊断，制定症状分级量化评分表，以0、1、2、3分分别表示无、轻、中、重度症状，治疗前后对入选的每位患者进评分。

1.3 纳入标准

(1)符合上述西医诊断标准和中医证候诊断标准；(2)年龄在18～75岁之间；(3)入选时无糖尿病酮症、酮症酸中毒，或该病已消除；(4)同意参加本研究者。

1.4 排除标准

(1)治疗过程中出现糖尿病酮症、酮症酸中毒等糖尿病急性并发症及严重感染者；(2)严重脑肝肾疾病、心力衰竭、肺心病、先天性心脏病、恶性肿瘤、心肌病、自身免疫性疾病。血肌酐>221 μmol/L，或血钾>5.5 mmol/L，出现休克状态或持续严重低血压以及收缩压<80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者；(3)不愿意配合治疗者(指不能配合饮食控制或不能按规定用药而影响疗效者)及精神病患者；(4)过敏体质及对受试药物处方中药物过敏者；(5)妊振或哺乳期妇女。符合上述中任意一项即排除。

1.5 治疗方法

两组均给予包括糖尿病教育、心理疏导[5]、饮食指导[6]、运动治疗[7]等一般治疗，贯穿整个试验周期。两组均以治疗4周为1个疗程。入选的32例患者均沿用原有的治疗方案，具体见表1，经χ2检验，两组患者西医治疗方案比较差异无统计学意义(P>0.05)，均具有可比性。

表1 两组患者西医治疗方案比较 (n)

血糖控制目标参照《中国Ⅱ型糖尿病防治指南(2013版)》：FPG控制在4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在10.0 mmol/L以下，血糖≤3.9 mmol/L时视为低血糖，血糖≤2.8 mmol/L为严重低血糖。根据患者血糖情况为其制定统一的胰岛素剂量和口服药调整方法，具体：①根据FPG调整胰岛素剂量，基础胰岛素调整方法：如FBG<4.4 mmol/L时，则减少基础胰岛素用量的1～4U；如FBG>7.0 mmol/L，则增加基础胰岛素用量的1～4U。预混胰岛素(参考2013年中华医学会内分泌学分会发布的预混胰岛素临床应用共识)调整方法：空腹/餐前血糖水平<4.4 mmol/L时，减2U胰岛素；空腹/餐前血糖水平在4.5～7.0 mmol/L时，注射剂量不变；空腹/餐前血糖水平在7.1～10.0 mmol/L时，增加2U胰岛素；空腹/餐前血糖水平在>10.0 mmol/L时，加4U胰岛素。②根据下一餐前血糖值，调整阿卡波糖的用量，或调整餐时胰岛素剂量1～2U。③如果出现空腹或夜间低血糖或低血糖症状，则酌情减少睡前胰岛素和(或)晚餐前胰岛素剂量；如果日间两餐间出现低血糖，则酌情减少上一餐的餐时胰岛素剂量或阿卡波糖用量。治疗期间采用医生指导和患者自我调整相结合的方式，对于有能力进行血糖监测、感知低血糖、可以进行自我管理的患者，以在医生的指导下进行自我监测及用药调整为主，对于无法进行自我管理的患者，医生采取门诊或电话随访的形式，根据其血糖情况指导其进行调整。

对照组采用一般治疗配合原有的降糖治疗方案。治疗组患者在自身一般治疗及原有降糖方案基础上加服补中益气汤加减治疗，方药组成：黄芪30 g、白术15 g、陈皮10 g、升麻6 g、柴胡10 g、党参15 g、当归15 g、甘草6 g，汤剂由天津中医药大学第一附属医院中药房使用自动煎药机熬制或患者在家自行熬制。1 剂/天，水煎服，每日早晚温服150 mL。

1.6 观察指标

(1)安全性指标。 ①血常规、尿常规检查：治疗前后各检查1次；②肝功能(ALT、AST)、肾功能(肌酐、尿素氮)：治疗前后各检查1次；③记录不良反应：详细记录不良反应的表现、严重程度及消除方法等。

(2)疗效性指标。 记录患者每天血糖情况，选取每周血糖波动最大1天及相邻1天的血糖谱计算血糖稳定性指标，包括：①日内血糖波动评价指标：血糖水平标准差(SDBG)、最大血糖波动幅度(LAGE)；②日间血糖波动评价指标：空腹血糖变异系数(FPG-CV)、日间血糖平均绝对差(MODD)；③餐后血糖波动评价指标：餐后血糖波动幅度(PPGE)[8]；④低血糖危险评价指标：记录低血糖事件并详细记录血糖值、临床症状、处理方法及恢复时间等，计算低血糖发生率(低血糖发生率=发生低血糖的例数/该组患者总例数×100%)。

采用尼莫地平法计算，证候积分减少=[(疗前积分-疗后积分)/疗前积分]×100%。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后中医证候积分比较

两组患者治疗前中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者中医证候积分均较治疗前有明显改善，组内治疗前后比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗组改善程度优于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 分)

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.2 两组患者中医证候综合疗效比较

中医证候综合疗效方面，治疗组患者总有效率为100.0%，优于对照组的94.0%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者中医证候综合疗效比较 [n(%)]

注：与对照组比较*P<0.01。

2.3 两组患者治疗前后各疗效指标比较

治疗后两组患者全天SDBG、LAGE、PPGE比较差异均存在显著统计学意义(P<0.01)，FPG-CV、MODD比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

组别时间SDBGLAGEFPG-CVMODDPPGE治疗组(n=16)治疗前4.14±1.6112.88±5.340.16±0.124.94±1.366.60±3.85治疗后1.14±0.50*#3.54±1.59*#0.04±0.02*##1.23±0.44*##3.21±1.57*#对照组(n=16)治疗前4.26±1.4312.77±4.520.19±0.174.39±1.268.66±5.36治疗后2.26±0.81*7.19±2.34*0.10±0.07*2.29±0.60*6.96±2.31*

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.01，##P<0.05。

2.4 两组患者治疗期间低血糖发生情况比较

治疗期间，治疗组低血糖和严重低血糖发生率均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗期间低血糖发生情况比较 [n(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.5 安全性

两组患者治疗观察期间，均未出现明显不良反应，亦无病例因严重不良反应而脱落。两组患者治疗前后血常规、尿常规、肝肾功能等指标均在正常范围内，未见异常变化。

3 讨论

有研究显示，糖调节受损患者气虚证候的发生率为53.6%[9]；许宋超采用动态血糖监测对52例住院的Ⅱ型糖尿病患者进行研究，结果显示：气阴两虚证、阴阳两虚证及兼夹血瘀脉络者平均血糖波动幅度较大，差异有统计学意义(P<0.05)[10]；张沛然等[11]亦对Ⅱ型糖尿病患观察研究后指出：虚证类证候的患者血糖波动性较大，其中阴阳两虚证血糖波动性最大。故对于Ⅱ型糖尿病患者而言，虚证(含气虚)患者更容易出现血糖波动。

气虚型脆性糖尿病患者除“三多一少”症状外，常伴有中气不足、气虚下陷之证，表现为乏力、气短、形体偏瘦、舌淡苔薄白、脉细数等症，而脆性糖尿病患者发生低血糖时，其症所见乏力、气短、汗出、头晕目眩、心悸、面色苍白等与中气不足、气虚下陷等证候相契合。由此可见，调节中焦脾胃气机为治疗气虚型脆性糖尿病、稳定血糖波动性的关键，调畅全身气机为治疗气虚脆性糖尿病的最终目的。补中益气汤是调节脾胃及脏腑全身气机之方，其中大剂量黄芪的使用更是平衡血糖的关键靶药，现代药理学研究表明，黄芪对血糖有双向调节作用[12]。黄芪升阳补气，李杲认为“黄芪……益元气而补三焦”，因此临床治疗低血糖反应，当以补气升阳为大法，善用补气之要药黄芪，升麻、柴胡升举阳气，以防气虚下陷，党参、白术补气健脾，炙甘草补气温中，共建回阳益气之功。全方以甘温之剂补益中气，其目的在于使中气旺，使中焦脾胃升降功能恢复，从而调畅全身脏腑气机[13]。

本研究通过临床观察发现，在血糖稳定性方面，治疗组在改善患者日间、日内及餐后血糖波动幅度方面较对照组有明显优势，同时，在降低低血糖及严重低血糖发生率方面治疗组优于对照组。所以，补中益气汤能改善气虚型脆性糖尿病患者的血糖波动，并降低低血糖及严重低血糖发生率。