中西医结合治疗系统性红斑狼疮疗效与安全性Meta分析

贵诗媛，潘 静

(1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430060；2.武汉市第一医院，湖北 武汉 430030)

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是由自身免疫介导的，是一种弥漫性结缔组织病，其突出表现为免疫性炎症反应。该病临床表现较为复杂，以发热和面部蝶形红斑为典型表现，不仅损害患者皮肤、黏膜及关节，还常对内脏造成损害，以心、肺、肝、肾及血液系统较为多见，最终会导致多系统损害。目前临床上以1997年美国风湿病学会修订的SLE诊断标准应用最广泛。现代医学对于该病的治疗以糖皮质激素、免疫抑制剂、非甾体类抗炎药和生物制剂为主，但由于SLE的病程较长，长期使用该药所产生的不良反应较多，因此其毒副作用不可小觑。

SLE属中医“蝴蝶丹”“马缨丹”“日晒疮”等范畴，已有临床研究显示中医药用于SLE的治疗可改善其临床症状，并取得了较好的临床疗效。本研究拟通过系统评价中西医结合治疗系统性红斑狼疮的临床疗效以及安全性，为SLE的临床治疗方法以及对其深入研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：临床随机对照试验(Randomized controlled trials，RCT)，无论是否实施盲法、是否使用分配隐藏、是否对退出以及失访进行描述，主要纳入中文及英文文献。②研究对象：诊断SLE的标准满足美国风湿病学会系统性红斑狼疮标准[1]，病例的种族、国籍、地域、年龄不限，纳入研究失访率不超过20% 。③干预措施：试验组为中西医结合治疗系统性红斑狼疮，对照组为单纯西医治疗系统性红斑狼疮。④结局指标：包括临床疗效(治愈：主要症状及兼症均消失，并且检验指标恢复正常；显效：主要症状好转，大部分的兼症消失，检验指标有所改善；有效：主要症状、兼症以及检验指标均有改善；无效：主症、兼症改善或无改善，检验指标无改善)，激素撤减量，SLE疾病活动指数(SLEDAI)，不良反应。

1.1.2 排除标准 ①无法获得全文的文献；②重复发表的文献；③无对照组的临床研究；④研究设计不严谨(如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交代不清等)；⑤非随机对照试验，包括临床综述、动物实验、基础研究、摘要和病例报告等研究。

1.2 检索策略

运用计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)，中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、PubMed以及维普数据库，时间限定为建库至2020年9月。并且对纳入文献的参考文献进行进一步检索，尽量降低漏检风险。中文检索主题词包括：“中西医结合”“中医”“中药”“系统性红斑狼疮”“播散性红斑狼疮”等；英文检索词包括：“integrated Chinese-western therapy”“traditional Chinses medicine (TCM)”“Lupus Erythematosus，Systemic”“Systemic Lupus Erythematosus”“Libman-Sacks Disease”“Libman Sacks Disease”等。检索所有主题词以及自由词。

1.3 文献数据提取

使用EndNote X9文献管理软件合并所有文献并且剔除重复文献，然后通过阅读文献的题目及摘要进行初步筛选，最后获取全文后进行复筛，此步骤由2名研究者分别阅读文献的题目、摘要及全文内容，严格依据纳入及排除标准对其进行筛选，剔除不符合标准的文献。对于有分歧的文献，应该与第3位研究者讨论决定是否纳入 。

1.4 文献资料提取以及质量评价

提取数据：第一作者和发表时间、研究的病例数量、研究方法、干预措施、对照措施、临床疗效、激素撤减情况与不良反应等。再按照Cochrane干预措施系统评价手册[2]对纳入文献中的RCT进行偏倚风险评估，其具体评价内容包括：①随机分配方法的使用情况；②分配隐藏是否实施；③盲法的采用情况；④结果数据是否完整；⑤有无选择性报告研究结果；⑥有无其他偏倚来源这6个方面，使用“低度偏倚”“不清楚”和“高度偏倚”对这些内容进行评价。

1.5 统计学方法

Meta分析选择Revman5.3统计软件。二分类变量的效应统计量为比值比(OR)，而连续型定量变量的效应统计量为加权均数差(WMD)，并且采用95%可信区间(CI)，用χ2检验对纳入的研究进行异质性检验，当结果为P>0.01，I2<50%时则表明各个研究间的异质性较小，应该采用固定效应模型进行分析；当P<0.10，I2>50%时则表明各个研究间的异质性较大，对异质性的来源进行分析，采用随机效应模型进行分析，并且对分析的结果进行详细描述。若由于某些原因导致无法对数据进行分析，则应对其使用描述性分析。最后使用Revman 5.3软件进行漏斗图的绘制，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检获得文献881篇(CBM 297篇，知网289篇，维普83篇，万方204篇，PubMed8篇)，通过查重剔除重复文献(n=360)，依据纳入标准和排除标准对文献进行筛选和评价，最终纳入13篇中文文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入研究基本特征

共纳入13项RCTs[3-15]，包含1 104例患者。所有研究中患者的基本特征(性别、年龄、病程等)均无显著差异。这13项研究均评价了临床疗效，总有效例数=(治愈+显效+有效)例数。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入研究方法学质量评价

纳入研究随机方法：1项研究[8]为“中心随机化方法，借助 SPSS软件随机排列”，3项研究[3,12-13]为“随机数字表法”，3项研究[4,9,15]为信封卡片法，6项研究[5,7,10-11,14-15]随机方法均未进行详细描述；分配隐藏均不清楚。盲法：2项研究[9,15]采用双盲方法，余研究均未提及；其中有3项研究[3-4,9]对患者退出情况进行了报道并详细描述退出原因，对其进行了意向治疗分析(ITT分析)；所有研究中的选择性报道结果以及其他偏倚均不清楚，所有研究中患者的基本特征(性别、年龄、病程等)均无显著差异，基线资料具有可比性。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 中西医结合治疗系统性红斑狼疮总有效率的Meta分析 共有12篇RCTs[3-11,13-15]报道了总有效率，异质性检验分析结果显示P=0.91，I2=0%，表明各个研究间具有同质性，故采用固定效应模式。总有效率的合并效应量为[OR=2.71，95%CI(1.89，3.88)]；合并效应量的检验Z=5.42(P<0.0001)，说明中西医结合治疗系统性红斑狼疮的总有效率优于单纯西医治疗。见图2。

图2 中西医结合治疗系统性红斑狼疮总有效率Meta分析

2.4.2 中西医结合治疗系统性红斑狼疮撤减激素使用量情况的Meta分析 共有11篇RCTs[3-4,6-9,11-15]详细报道了治疗后的激素使用量值，异质性检验分析结果显示P=0.000 2，I2=70%，表明各个研究间存在较大的异质性，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，中西医结合组与西医组的撤减激素使用量值的差异具有统计学意义(P<0.000 01)，激素使用量撤减情况的合并效应量为[MD=-4.11，95%CI(-5.34，-2.88)]，说明中西医结合治疗系统性红斑狼疮相对于单纯使用西医治疗方法，能明显撤减激素的使用量。见图3。

图3 撤减激素使用量情况Meta分析

2.4.3 中西医结合治疗系统性红斑狼疮的SLE疾病活动指数(SLEDAI)的Meta分析 共有9篇RC-Ts[3-4,6,8-9,11-13,15]报道治疗前后的SLEDAI积分变化，异质性检验结果显示P<0.000 1，I2=75%，表明各个研究间存在较大的异质性，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，中西医结合组与西医组的SLEDAI积分的差异具有统计学意义(P=0.007)，SLEDAI积分变化情况的合并效应量以及95%置信区间为[MD=-0.78，95%CI(-1.35，-0.21)]，说明中西医结合治疗系统性红斑狼疮可以明显降低SLEDAI。见图4。

图4 SLEDAI积分变化情况Meta分析

2.5 不良反应

纳入的所有文献中有12篇文献[4-15]报道了不良反应发生情况，有2篇文献[9,12]报道两组均无严重不良事件以及不良反应出现。黄咏菁等[4]报道对照组有3例患者出现了胃脘不适症状，治疗组无不良反应。佀传昔等[5]报道对照组有15例出现了消化道反应，6例出现造血系统损伤，3例出现肝脏损害，2例出现肾脏损害，1例出现继发性感染，6例出现药物过敏，8例出现消化道溃疡，10例出现骨质疏松，18例出现痤疮，14例出现抑郁，而治疗组患者以上不良反应发生的例数分别是6例、2例、1例、0例、0例、6例、2例、4例、3例、11例。刘淑清等[6]报道对照组出现柯兴氏征、感染、胃肠道反应、无菌性股骨头坏死、失眠、月经不调的例数分别是16例、10例、25例、1例、17例、13例，治疗组出现以上不良反应的例数为5例、4例、5例、0例、2例4例；温成平等[7]报道出现高血压 、高血糖、高血脂或柯兴氏征、骨质疏松、皮肤症状、情绪异常、感染等不良反应，中西医结合组均显著低于西药组(P<0.05或P<0.01)，而在消化道溃疡以及眼部病变等其他不良反应上差异并无统计学意义(P>0.05)。宋欣伟等[8]报道对照组上呼吸道感染的发生率为83.3%，而治疗组的发生率为16.7%，对照组下呼吸道感染的发生率为33.3%，治疗组为6.7%。王夜等[10]报道对照组出现消化道反应、造血系统受损、肝脏损害、肾脏损害、激发感染、药物过敏、消化道溃疡、骨质疏松、痤疮、失眠及抑郁的例数为16例、8例、5例、2例、1例、7例、9例、11例、20例、15例，治疗组出现以上不良反应的例数为7例、3例、1例、0例、0例、8例、4例、5例、15例。赵浩等[11]报道对照组出现WBC小于症状、继发感染、肝功能异常、消化道不适、高血压、女性月经不调或闭经的例数分别为7、5、9、13、5、13，而治疗组出现以上不良反应的例数分别为3、2、5、6、2、5。吴菲雅等[13]报道治疗组不良反应的发生情况为1例胃肠道不适和1例肝功能异常；而对照组不良反应的发生情况为1例呼吸道感染，2例肝功能异常，2例血糖升高，1例血脂升高，2例胃肠道不适。黄荣璋等[14]报道了上消化道出血、肺部感染、类固醇 性糖尿、痤疮等不良反应的情况，对照组发生以上反应的共8例，治疗组发生5例。综合以上即可发现中西医结合治疗系统性红斑狼疮的不良反应发生均少于单纯西医治疗。

2.6 发表偏倚评估

以纳入所有RCTs研究的临床疗效总有效率为基准，使用Revman 5.3软件进行漏斗图的绘制，对发表偏倚进行分析。结果显示：漏斗图分布不对称，提示发表偏倚存在。见图5。

图5 总有效率分析漏斗

3 讨论

3.1 结果分析

本研究对各个结局指标进行Meta分析，结果显示中西医结合治疗系统性红斑狼疮具有良好的临床疗效，可以显著提高临床疗效，有效减少治疗过程中的激素使用量，降低系统性红斑狼疮的SLE疾病活动指数(SLEDAI)，并且中西医结合治疗SLE安全性更高。但是由于本次研究所纳入的RCTs所采用的方法以及报告质量均较低，并且样本数量不够多，因此本研究的结论尚缺乏可靠性，中西医结合治疗系统性红斑狼疮的疗效以及安全性评价还需要更多试验设计严格、样本量足够多的随机对照试验。

3.2 本次研究的局限

所纳入研究的方法学质量总体水平较差，纳入的13项研究中仅有7项研究详细说明随机方法，其余6项研究未进行详细描述；而分配隐藏均未进行说明，若未进行分配隐藏则会出现选择性偏倚；仅2项研究采用了盲法，若不实施盲法，则会导致偏倚风险增大。纳入研究的样本量均较少，这样会降低检验效能。本次研究纳入的RCTs仅13项，并且各RCTs的设计不够规范，导致本次系统评价的证据效度不够高 。沿垂直线左右分布不均的漏斗图提示了发表偏倚存在的可能性，而纳入的文献均为已发表的文献，没有对灰色文献进行检索。

综上所述，中西医结合治疗系统性红斑狼疮具有较好的临床疗效及良好的安全性，虽然各研究方法学质量存在缺陷，但仍对未来研究有一定启示：临床研究应该详细描述所采用的随机方法；注意进行临床研究的分配隐藏；若研究中出现病例退出以及失访等情况，应该详细记录下来，并且对其进行意向治疗分析(ITT分析)；研究中应该实施盲法，对受试者和实施者设盲以降低实施偏倚，对测量者设盲以降低测量偏倚，以降低偏倚风险；增大研究的样本量。期待今后更多高质量、多中心、随机双盲对照临床试验的开展。